Nanoseringas permitem injetar medicamentos em células específicas do corpo

Pesquisadores aproveitaram uma “seringa” molecular que alguns vírus e bactérias usam para infectar seus hospedeiros e a colocaram para trabalhar, fornecendo proteínas potencialmente terapêuticas para células humanas cultivadas em laboratório.

A técnica emprestada da natureza e aprimorada usando inteligência artificial poderia estimular o desenvolvimento de melhores sistemas de administração de medicamentos. A descoberta foi publicada na revista Nature.

Graças a essas “nanoseringas” bacterianas ajustadas para atingir células humanas desenvolvidas, pode ser possível injetar proteínas em células específicas do corpo. Isso poderia levar a tratamentos mais seguros e eficazes para uma ampla gama de condições, incluindo o câncer.

Quando engolimos uma pílula, as pequenas moléculas dentro dela se difundem nas células do sangue. Mas como pequenas moléculas podem entrar facilmente nas células, elas não são tão específicas e geralmente têm efeitos colaterais indesejados.

Moléculas grandes, como proteínas, podem ter efeitos muito mais específicos e poderosos do que medicamentos de moléculas pequenas. Mas elas não podem atravessar uma membrana celular e entrar em uma célula, limitando muito seus usos. Maneiras eficazes de obter proteínas dentro das células do corpo poderiam abrir a porta para tratamentos transformadores para uma grande variedade de condições.

Muitos grupos em todo o mundo estão tentando resolver esse problema de entrega, com progresso limitado até agora. “A entrega de proteínas tem sido um desafio”, diz Joseph Kreitz, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT).

Mas as bactérias já resolveram esse problema. Muitas produzem estruturas cilíndricas que se ligam às células e injetam à força seu conteúdo nelas. “Elas são muito semelhantes a uma seringa”, diz Kreitz.

Essas nanoseringas se assemelham aos vírus fágicos que infectam bactérias e são provavelmente o resultado de bactérias que cooptam os vírus e os transformam em armas.

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Em particular, a bactéria Photorhabdus libera nanoseringas carregadas com proteínas tóxicas quando infecta insetos. As nanoseringas se ligam a proteínas específicas nas células dos insetos e injetam as toxinas nessas células, matando-as para que as bactérias se alimentem.

Kreitz e seus colegas começaram a adaptar as nanoseringas da Photorhabdus para atingir células humanas. Eles primeiro usaram o programa AlphaFold AI para prever a estrutura das nanoseringas, incluindo a seção que se liga aos receptores de proteína do lado de fora das células e aciona a injeção.

Eles então ajustaram esta seção para que ela se ligasse a uma proteína humana chamada EGFR, que é encontrada do lado de fora de algumas células, novamente usando o AlphaFold para descobrir os efeitos dos ajustes.

A equipe mostrou que esta nanoseringa modificada poderia fornecer vários tipos diferentes de proteínas de tamanhos variados para células humanas que continham a proteína EGFR.

“O fato de que a nanoseringa pode carregar uma diversidade de diferentes cargas de tamanhos diferentes a torna única entre os dispositivos de entrega de proteínas”, diz Kreitz. Cada nanoseringa pode conter cerca de 10 proteínas, dependendo do tamanho, diz ele.

Quando as nanoseringas foram carregadas com uma toxina, elas mataram as células que continham a proteína EGFR, mas deixaram outras células intactas.

“A especificidade do alvo é excelente”, diz o líder da equipe Feng Zhang do MIT. “É muito emocionante.”

Isso mostra que as nanoseringas podem ser programadas para atingir qualquer tipo de célula, diz ele, incluindo potencialmente vários tipos de câncer.

Os pesquisadores também mostraram que outra nanoseringa ajustada para atingir uma proteína da superfície de células de camundongos poderia fornecer proteínas aos neurônios quando injetada no cérebro de camundongos. Crucialmente, porém, eles ainda precisam mostrar que as nanoseringas podem fornecer proteínas às células após serem injetadas na corrente sanguínea.

O estudo mostra que as nanoseringas funcionam e a abordagem parece promissora, diz Amin Hajitou, do Imperial College London, que já alterou vírus fágicos para atingir células cancerígenas humanas. Mas a equipe precisa trabalhar muito mais para mostrar que podem ser úteis no tratamento de doenças, diz ele.

Mesmo que as nanoseringas funcionem quando injetadas no sangue, elas podem ser vistas como estranhas e desencadear a produção de anticorpos. Isso também é um problema com os sistemas de entrega baseados em vírus usados para terapia genética, entre outras coisas, e significa que esses tratamentos não podem ser administrados repetidamente por longos períodos – uma grande limitação.

No entanto, Kreitz diz já ter “decorado” a parte cilíndrica das nanoseringas com a adição de minúsculas proteínas. Pode ser possível disfarçar as nanoseringas do sistema imunológico dessa maneira, diz ele.

No artigo, os pesquisadores descrevem a entrega de proteína programável com um sistema de injeção contrátil bacteriana.

Eles contextualizam que as bactérias endossimbióticas desenvolveram sistemas de entrega intrincados que permitem que esses organismos interajam com a biologia do hospedeiro. Um exemplo, os sistemas de injeção contrátil extracelular (SICes), que são complexos macromoleculares semelhantes a seringas que injetam cargas úteis de proteínas em células eucarióticas, conduzindo uma espécie de espinho através da membrana celular.

Recentemente, descobriu-se que os SICes têm como alvo células de camundongos, levantando a possibilidade de que esses sistemas possam ser aproveitados para a entrega de proteínas terapêuticas.

No entanto, se os SICes podem funcionar em células humanas permanece desconhecido, e o mecanismo pelo qual esses sistemas reconhecem as células-alvo é pouco compreendido.

Neste estudo, mostrou-se que a seleção de alvo pelo cassete de virulência da Photorhabdus (CVP) – um SICe da bactéria entomopatogênica Photorhabdus asymbiotica – é mediada pelo reconhecimento específico de um receptor alvo por um elemento de ligação distal da fibra da cauda do CVP.

Além disso, usando engenharia guiada por estrutura in silico da fibra da cauda, mostrou-se que os CVPs podem ser reprogramados para atingir organismos não visados nativamente por esses sistemas – incluindo células humanas e camundongos – com eficiências próximas de 100%.

Por fim, mostrou-se que os CVPs podem carregar diversas cargas úteis de proteínas, incluindo Cas9, editores de base e toxinas, e podem entregá-los funcionalmente às células humanas.

Esses resultados demonstram que os CVPs são dispositivos programáveis de entrega de proteínas com possíveis aplicações em terapia gênica, terapia de câncer e biocontrole.

Veja também sobre "O que são bactérias" e "O que são vírus".

 

Fontes:
Nature, publicação em 29 de março de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 29 de março de 2023.