Terapia de reposição genética está ajudando crianças a superar doenças fatais
A substituição de genes defeituosos por genes saudáveis permitiu que várias crianças com distúrbios genéticos raros tivessem experiências típicas de vida, como frequentar a escola e morar com suas famílias, mostrou um novo estudo.
Segundo os pesquisadores, crianças com algumas condições genéticas raras que teriam morrido com apenas alguns anos de idade agora podem ter expectativas de vida típicas devido à terapia de reposição genética. “Estamos curando crianças de doenças fatais. É maravilhoso”, diz Donald Kohn, da Universidade da Califórnia, em Los Angeles.
Ele e seus colegas estão testando uma terapia genética – na qual versões de genes causadoras de doenças são substituídas por versões que funcionam normalmente – para uma condição rara na qual as células imunes não podem viajar para o local de uma ferida ou lesão, chamada deficiência de adesão leucocitária tipo 1 (LAD-1).
Este é apenas um resultado promissor de um ensaio clínico para várias terapias de substituição de genes apresentado na reunião anual da Sociedade Americana de Terapia Gênica e Celular, realizada em Washington, D.C., EUA.
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Na apresentação, os pesquisadores apresentaram os resultados provisórios de um estudo de fase 1/2 em andamento de terapia gênica ex-vivo mediada por lentivírus para pacientes pediátricos com deficiência de adesão leucocitária tipo 1 (LAD-I) grave.
A Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 1 (LAD-I) é um distúrbio monogênico raro de adesão de neutrófilos resultante de mutações no gene ITGB2 que codifica o componente CD18 da β2-integrina. A LAD-I grave (CD18 em <2% dos polimorfonucleócitos [PMNs]) é caracterizada por infecções graves, cicatrização prejudicada e mortalidade infantil.
O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas é potencialmente curativo; no entanto, a eficácia é limitada pela disponibilidade do doador e risco de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) e falha do enxerto.
O RP-L201-0318 (NCT03812263), um ensaio de fase 1/2 aberto atualmente em andamento, emprega células CD34+ autólogas transduzidas com um vetor lentiviral (VL) carregando o gene ITGB2 (cDNA).
Pacientes pediátricos com ≥3 meses de idade com LAD-I grave são elegíveis. As células-tronco hematopoiéticas são coletadas por aférese após mobilização com fator estimulador de colônias de granulócitos e plerixafor e transduzidas com Chim-CD18-WPRE-VL. O condicionamento de bussulfano de monitorização terapêutica mieloablativa precede a infusão de RP-L201.
Os pacientes são acompanhados quanto à segurança e eficácia (ou seja, sobrevida até os 2 anos de idade e pelo menos 1 ano após a infusão, aumento na expressão de CD18 em PMN de leucócitos no sangue periférico para pelo menos 10%, número de cópias do vetor [NCV] no sangue periférico >0,1 cópias/célula, melhora ou normalização da neutrofilia, diminuição de infecções/hospitalizações e resolução de anormalidades cutâneas ou periodontais).
Nove pacientes (idades de 5 a 9 anos) receberam RP-L201, com seguimento disponível de 3 a 24 meses. Todos os 9 demonstraram restauração sustentada de CD18 em leucócitos e NCV >0,1 após a infusão.
As doses de células RP-L201 variaram de 2,8x106 a 10x106 células CD34+/kg com um NCV do medicamento de 1,8-3,8 cópias/célula. Em 1 ano, a taxa de sobrevivência geral é 100% com base na estimativa de Kaplan-Meier. Nos 4 pacientes que foram acompanhados por >1 ano após a infusão, foi observada expressão sustentada e estável de CD18 em PMN.
O paciente com acompanhamento mais longo teve ~40% de expressão de CD18 em PMN em 24 meses (vs. <1% na linha de base), com NCV no sangue periférico de 1,53 cópias/célula. As lesões cutâneas basais foram resolvidas e o paciente não teve infecções que requerem hospitalização, apesar do extenso histórico de infecções graves antes da terapia com RP-L201.
Os 8 pacientes subsequentes foram acompanhados por 3-18 meses, demonstrando expressão de CD18 em PMN de 25,6-86,6% e estável para cada paciente.
A neutrofilia na linha de base foi resolvida em todos os indivíduos após a terapia. Não houve novas infecções características de LAD-I grave pós-infusão.
O perfil de segurança do RP-L201 foi altamente favorável em todos os indivíduos sem eventos adversos graves relacionados ao RP-L201.
O estudo concluiu que o RP-L201 confere expressão de CD18 de neutrófilos durável e correção genética e melhora do curso clínico em 9 de 9 pacientes tratados neste estudo de fase 1/2.
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Fontes:
American Society of Gene + Cell Therapy, apresentação em 19 de maio de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 27 de maio de 2022.
