Terapia única de edição genética pode reduzir o colesterol permanentemente

As perspectivas para um tratamento único que reduza o risco de doenças cardíacas para o resto da vida de uma pessoa ficaram mais promissoras. Em um estudo em estágio inicial, uma única dose de uma terapia de edição genética CRISPR reduziu os níveis de colesterol sem quaisquer efeitos colaterais graves, possivelmente de forma permanente.

O VERVE-102, uma terapia de edição genética que desativa permanentemente o gene PCSK9 no fígado e limita a produção de colesterol LDL, está se mostrando promissor no estudo Heart-2 de fase Ib, anunciou a fabricante Verve Therapeutics. O estudo está avaliando pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica e/ou doença arterial coronariana prematura, duas populações que necessitam de reduções profundas e duradouras dos níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) no sangue.

Os resultados mais recentes seguem as descobertas do estudo Heart-1 com o VERVE-101, uma iteração anterior da terapia que a empresa suspendeu em abril de 2024, após um participante do estudo desenvolver enzimas hepáticas elevadas e baixos níveis de plaquetas. Acredita-se que os efeitos colaterais estejam relacionados ao revestimento de nanopartículas lipídicas (NPL) da terapia.

Tanto o VERVE-101 quanto o VERVE-102 são medicamentos de edição genética CRISPR que atuam por meio de uma única alteração de par de bases de DNA para inativar o gene PCSK9 no fígado, com o objetivo de reduzir o colesterol LDL. De acordo com a Verve Therapeutics, o novo produto utiliza um revestimento de NPL que incorpora a molécula de açúcar GalNAc, ou N-acetilgalactosamina. Essa característica permite o acesso às células hepáticas por meio de receptores de asialoglicoproteína ou receptores de LDL.

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Os novos dados do Heart-2 mostram que uma única infusão de VERVE-102 levou a reduções dose-dependentes nos níveis sanguíneos de PCSK9 e LDL em 14 pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica e/ou doença arterial coronariana prematura com pelo menos 28 dias de acompanhamento. O estudo incluiu três coortes com base no peso, que receberam doses de 0,3, 0,45 e 0,6 mg/kg.

As reduções médias de LDL-C e proteína PCSK9 em relação ao valor basal, utilizando uma variação percentual média temporal do dia 28 até o último acompanhamento disponível, foram as seguintes:

• Coorte 1; 0,3 mg/kg (n = 4): a redução de LDL-C foi de 21% e a redução de PCSK9 foi de 46%.
• Coorte 2; 0,45 mg/kg (n = 6): a redução de LDL-C foi de 41% e a redução de PCSK9 foi de 53%.
• Coorte 3; 0,6 mg/kg (n = 4): a redução do LDL-C foi de 53% e a redução da PCSK9 foi de 60%.

Entre os 14 participantes, uma redução máxima de LDL-C de 69% foi alcançada em um participante da coorte de 0,6 mg/kg.

Para medicamentos de edição genética in vivo administrados por NPL, a dose total de RNA administrada está emergindo como um fator-chave para a farmacodinâmica. Assim, a Verve também avaliou os dados de farmacodinâmica do Heart-2 pela dose total de RNA. A análise inclui os 14 participantes do ensaio clínico agrupados em três faixas de dose total de RNA administrada: <25 mg (n = 4), 25 a <50 mg (n = 7) e 50 a <60 mg (n = 3).

Em todos os 14 participantes, o VERVE-102 demonstrou uma forte resposta dose-dependente entre a quantidade de RNA total administrada e as reduções de LDL-C. Três participantes receberam uma dose de RNA total entre 50 e 60 mg, com uma dose média de 55 mg de RNA total. Neste grupo de dose, o VERVE-102 demonstrou uma redução média de LDL-C ao longo do tempo de 59%. Cada um dos três participantes que receberam uma dose ≥50 mg obteve uma redução média de LDL-C ao longo do tempo >50% em relação ao valor basal.

Além disso, a Verve Therapeutics afirmou que a terapia foi bem tolerada: não houve eventos adversos graves relacionados ao tratamento, toxicidades limitantes da dose ou eventos cardiovasculares. Um paciente apresentou uma reação relacionada à infusão (grau 2) que foi resolvida com paracetamol. Também não houve alterações clinicamente significativas ou tendências dose-dependentes na alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina ou plaquetas.

Em um comunicado à imprensa, Eugene Braunwald, MD (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, EUA), que atua no conselho científico da empresa, destaca o potencial de uma única dose para benefícios ao longo da vida. “Com os tratamentos existentes, aproximadamente metade dos pacientes interrompe a terapia hipolipemiante prescrita em até 1 ano, resultando em um controle inadequado do LDL-C no mundo real”, comenta. “O VERVE-102 é uma grande promessa para transformar o tratamento da doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) e migrar esse tratamento de comprimidos diários ou injeções intermitentes ao longo de décadas para um futuro de dose única para redução sustentada do LDL-C.”

A Verve Therapeutics planeja divulgar os dados finais de escalonamento de dose do Heart-2 no segundo semestre de 2025 e, em breve, inscrever o primeiro paciente em seu ensaio clínico de fase II, conduzido no Reino Unido, Canadá, Israel, Austrália e Nova Zelândia. A empresa também está trabalhando em diversas outras terapias genéticas. Entre elas, a VERVE-201, que tem como alvo o gene ANGPTL3, que eleva os níveis de LDL e triglicerídeos, e a VERVE-301, que tem como alvo o gene LPA, que afeta a produção de Lp(a).

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Fontes:
Verve Therapeutics, comunicado publicado em 14 de abril de 2025.
TCTMD, notícia publicada em 14 de abril de 2025.