Microbioma intestinal ajuda a reparar músculos lesionados

O sistema imunológico¹ humano é incrivelmente versátil. Entre seus componentes multitarefas mais habilidosos estão as células² T, conhecidas por seu papel em tudo, desde combater infecções³ até controlar inflamações⁴ e matar tumores nascentes.

Agora, em uma nova descoberta surpreendente, os pesquisadores da Harvard Medical School descobriram que uma classe de células² T reguladoras (Tregs) produzidas no intestino desempenham um papel na reparação de músculos⁵ lesionados e na reparação de fígados danificados.

Em uma reviravolta ainda mais inesperada, os pesquisadores descobriram que os micróbios intestinais alimentam a produção de Tregs, que atuam como curadores imunológicos que patrulham o corpo e respondem a sinais⁶ de socorro de locais distantes de lesões⁷.

Os resultados, baseados em experimentos em camundongos e publicados na revista Immunity, somam-se a um crescente corpo de evidências mostrando a importância da microbiota⁸ intestinal na regulação de várias funções fisiológicas⁹ além do intestino. Além disso, as descobertas mostram que as células² imunes intestinais podem ter um repertório muito mais amplo para controlar a inflamação¹⁰ e curar danos que se estendem além dos intestinos¹¹.

“Nossas observações indicam que os micróbios intestinais impulsionam a produção de uma classe de células² T reguladoras que estão constantemente saindo do intestino e agem como sentinelas que detectam danos em locais distantes do corpo e, em seguida, atuam como emissários para reparar esses danos”, disse a autora sênior¹² do estudo Diane Mathis, professora de imunologia no Instituto Blavatnik na HMS.

A equipe adverte que as descobertas são baseadas em experimentos em camundongos e ainda precisam ser replicadas em animais maiores e em humanos. No entanto, os resultados levantam possibilidades interessantes sobre como aproveitar o poder dos micróbios intestinais para melhorar a recuperação de lesões⁷.

Outra possibilidade tentadora, disse Mathis, é o potencial de usar essa descoberta para projetar terapias para a doença hepática¹³ gordurosa, uma condição comum na qual o acúmulo de gordura¹⁴ no fígado¹⁵ leva a danos e morte das células² hepáticas¹⁶.

Leia sobre "Microbioma¹⁷ intestinal humano" e "Conhecendo o sistema imunológico¹".

As células² T reguladoras, ou Tregs, são altamente especializadas. Elas residem em vários órgãos, onde controlam a inflamação¹⁰ local e regulam a imunidade¹⁸ específica do órgão.

Os pesquisadores já estavam familiarizados com o tipo de Tregs normalmente encontrado no cólon¹⁹. Essas células² desempenham um papel importante na manutenção da saúde²⁰ intestinal, como proteger o corpo de alérgenos²¹ alimentares, condições autoimunes²², como colite²³, e até câncer²⁴ de cólon¹⁹. Os pesquisadores também sabiam que os micróbios intestinais atuam como reguladores da imunidade¹⁸ intestinal, controlando a produção de Tregs, mas haviam visto poucas evidências de que Tregs intestinais poderiam afetar tecidos e processos além do intestino.

Então, quando durante uma catalogação de rotina de várias células² imunes em diferentes órgãos, eles encontraram Tregs intestinais misturadas com células musculares²⁵, os pesquisadores ficaram perplexos. Essas Tregs do cólon¹⁹ raramente foram encontradas fora dos intestinos¹¹ delgado e grosso.

“Eu me deparei com algumas células² que pareciam muito semelhantes e tinham todas as mesmas características das Tregs que derivam do intestino”, disse o primeiro autor do estudo, Bola Hanna, pesquisador em imunologia na HMS. “Isso chamou nossa atenção porque sabemos que essas células² são produzidas no intestino e são moldadas pela microbita.”

Por que o músculo conteria células² imunes intestinais? A equipe decidiu dar uma olhada mais de perto.

Para verificar sua observação incomum, os pesquisadores primeiro tiveram que estabelecer a verdadeira identidade das Tregs que encontraram no tecido²⁶ muscular. Eles tiveram que mostrar que estas realmente eram as Tregs do cólon¹⁹ que pareciam ser. Para fazer isso, os cientistas analisaram as assinaturas moleculares das células². A análise confirmou que estas eram, de fato, Tregs semelhantes às do cólon¹⁹. Em seguida, os cientistas marcaram Tregs do cólon¹⁹ com luz e as seguiram enquanto percorriam os corpos de camundongos. A equipe observou que essas células² marcadas com luz deixaram as entranhas dos camundongos e migraram para outras partes do corpo dos animais. Por fim, eles analisaram os receptores de superfície das Tregs em busca de antígenos²⁷, uma espécie de código de barras único que marca cada célula²⁸.

“As células² imunológicas que encontramos no músculo compartilhavam os mesmos códigos de barras com as células² Treg equivalentes no intestino”, disse Hanna.

Em seguida, os pesquisadores investigaram se essas células² desempenhavam um papel na regeneração muscular.

Em um experimento, camundongos geneticamente modificados para não possuírem essa classe de Tregs do cólon¹⁹ mostraram taxas marcadamente mais lentas de recuperação muscular. Observando mais de perto o processo de cicatrização, os pesquisadores descobriram que esses animais tinham níveis mais altos de inflamação¹⁰ no tecido²⁶ muscular lesionado. E quando eles finalmente se curaram, os camundongos desenvolveram cicatrizes²⁹ musculares, ou fibrose³⁰, um sinal³¹ de má reparação muscular.

Para determinar se os micróbios intestinais alimentavam a produção de Tregs do cólon¹⁹ para curar o tecido²⁶ muscular, os pesquisadores alimentaram ratos com antibióticos para esgotar suas bactérias intestinais benéficas. Camundongos tratados com antibióticos tiveram mais dificuldade em se recuperar de lesões⁷ musculares. Quando sua microbiota⁸ intestinal foi restaurada, também foi restaurada a capacidade dos animais de curar seus músculos⁵.

Outros experimentos demonstraram que as Tregs do cólon¹⁹ ajudaram no processo de cicatrização muscular suprimindo um sinal³¹ inflamatório chamado IL-17. A redução dos níveis desse sinal³¹ durante uma janela de tempo precisa moderou a resposta inflamatória e ajudou a interromper a inflamação¹⁰ quando não era mais necessária para o processo de cicatrização.

“Quando os músculos⁵ estão cicatrizando, você precisa de uma certa dose de inflamação¹⁰ dentro de um determinado período de tempo”, disse Hanna. “E na ausência dessas células² T reguladoras derivadas do intestino, descobrimos que o grau de inflamação¹⁰ aumenta e se estende por mais tempo, e você acaba tendo um reparo inferior”.

Em seguida, os pesquisadores queriam ver se as células² imunes intestinais desempenhavam um papel semelhante na reparação de danos em geral.

Para responder a essa pergunta, eles procuraram vestígios da presença de Tregs intestinais em vários órgãos, incluindo fígado¹⁵, rins³² e baço³³. Todos esses órgãos continham Tregs intestinais, mas em níveis mais baixos do que os observados nos músculos⁵ lesionados. Para determinar se Tregs intestinais aumentariam em resposta a lesões⁷ nesses órgãos, os pesquisadores induziram doença hepática¹³ gordurosa em um grupo de camundongos. A doença hepática¹³ gordurosa – marcada pelo acúmulo anormal de gordura¹⁴ no fígado¹⁵ – pode levar a cicatrizes²⁹ no fígado¹⁵, morte celular e danos aos órgãos.

Os experimentos dos pesquisadores mostraram que ratos com fígado¹⁵ gorduroso tinham níveis notavelmente mais altos de Tregs do cólon¹⁹ do que ratos com fígados saudáveis – uma observação que afirmou o papel das Tregs intestinais no controle da inflamação¹⁰ fora dos intestinos¹¹.

Além disso, camundongos que tinham fígados gordurosos e também foram geneticamente modificados para não ter Tregs intestinais tiveram resultados marcadamente piores de sua doença, mostrando cicatrizes²⁹ hepáticas¹⁶ piores. Esta descoberta confirmou o papel protetor das células² Treg intestinais na redução da inflamação¹⁰ e cicatrização na doença hepática¹³ gordurosa, concluiu a equipe.

O estudo elucida uma importante interação entre os micróbios intestinais e o sistema imunológico¹, destacando o papel versátil que as bactérias intestinais podem desempenhar ao afetar a função imunológica fora do intestino.

Mas, além disso, os resultados ressaltam a importância de manter uma microbiota⁸ intestinal saudável. Uma questão interessante que o estudo levanta é o momento do tratamento com antibióticos em pessoas com lesões⁷ musculoesqueléticas, dado o potencial dos medicamentos de impedir a resposta de cura ao interromper a microbiota⁸ intestinal.

“É sabido que os antibióticos podem erradicar micróbios intestinais benéficos como danos colaterais de sua função principal, que é matar bactérias nocivas”, disse Mathis. “Nossos resultados reforçam ainda mais a importância do uso criterioso de antibióticos, o que é importante por muitas razões que vão muito além da recuperação muscular”.

Veja também sobre "O que é inflamação¹⁰" e "As relações entre intestino e cérebro³⁴".

Confira o resumo do artigo:

A microbiota⁸ intestinal promove a regeneração tecidual distal³⁵ via emissários de células² T reguladoras RORγ+

Destaques

• A lesão³⁶ muscular induz o acúmulo local de células² Treg RORγ+ que emanam do intestino
• A microbiota⁸ regula a reparação muscular através das células² Treg RORγ+
• Células² Treg RORγ+ musculares protegem células-tronco³⁷ musculares diferenciadas de IL-17A
• Emissários de células² Treg RORγ+ desempenham um papel geral na homeostase de tecidos extra-intestino

Resumo

Sinais⁶ microbianos específicos induzem a diferenciação de um conjunto distinto de células² T reguladoras (Treg) RORγ+ cruciais para a homeostase intestinal. Descobriu-se populações altamente análogas de células² Treg dependentes da microbiota⁸ que promoveram a regeneração de tecidos em locais extra-intestinais, notadamente músculo esquelético³⁸ gravemente ferido e fígado¹⁵ gorduroso.

Mediadores inflamatórios induzidos por dano tecidual se combinaram com ativação de células² T dependentes do complexo principal de histocompatibilidade classe II para conduzir o acúmulo de células² Treg RORγ+ derivadas do intestino no músculo lesionado, onde regulam a dinâmica e o teor da inflamação¹⁰ precoce e ajudam a equilibrar a proliferação vs a diferenciação de células² estaminais locais.

Controlar as células² T produtoras de IL-17A foi o principal mecanismo subjacente às funções reostáticas³⁹ das células² Treg RORγ+ em tecidos comprometidos.

Essas descobertas destacam a importância de emissários de células² Treg treinadas no intestino no controle da resposta à lesão³⁶ estéril de tecidos não mucosos.

Fontes:
Immunity, publicação em 22 de fevereiro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 01 de março de 2023.