Variante genética que parece proteger contra o HIV pode levar a novos medicamentos
Uma forma diferente de um gene chamado CHD1L encontrado em pessoas com ascendência africana tem sido associada a níveis mais baixos de HIV em pessoas infectadas com o vírus, oferecendo-lhes uma proteção considerável contra o HIV. A descoberta, publicada na revista Nature, pode abrir portas para melhores tratamentos.
Exclusiva para pessoas com ascendência africana, pensa-se que até 13 por cento dessas pessoas tenham esta variante genética. Entre pessoas com HIV, as cargas virais naquelas com esta versão do gene são 20 vezes mais baixas do que as de pessoas que também têm ascendência africana, mas não possuem a variante. Como resultado, os primeiros têm uma progressão mais lenta do HIV e um risco reduzido de transmissão do vírus, diz Harriet Groom, da Universidade de Cambridge.
Esta é a primeira vez em três décadas que é encontrada uma variante genética relacionada com o HIV, diz Groom. É também de particular importância, uma vez que é específica para pessoas com laços genéticos com a África, onde se encontram a maioria dos casos de HIV no mundo, diz ela. Os avanços no tratamento reduziram a propagação do HIV desde que foi descoberto, no entanto, o vírus sofre mutações facilmente e evita os efeitos dos medicamentos, diz Groom.
A maior parte da investigação genética sobre o HIV centrou-se em pessoas de ascendência europeia, o que levou à descoberta de variantes associadas a uma carga viral reduzida há cerca de 30 anos. Estas variantes, encontradas em dois genes conhecidos como HLA e CCR5, são responsáveis por cerca de 15 por cento das diferenças nas cargas virais do HIV entre pessoas de ascendência europeia.
Agora, Paul McLaren, do Laboratório Nacional de Microbiologia do Canadá, e os seus colegas compararam o DNA de 2.682 homens e mulheres de ascendência africana, a maioria dos quais eram afro-americanos. Todos eram positivos para HIV-1, a forma mais comum do vírus.
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Os investigadores descobriram que as cargas virais dos participantes estavam de alguma forma associadas a variantes do gene HLA, mas não ao gene CCR5. No entanto, ao contrário das pessoas de ascendência europeia, também encontraram uma variante relevante num gene diferente, conhecido como CHD1L. Este gene está numa região do cromossomo 1 que é conhecida por codificar proteínas envolvidas na reparação do DNA, diz Groom. Todos os humanos possuem esse gene, mas apenas pessoas de ascendência africana carregam a variante recém-descoberta.
Para confirmar as suas descobertas, os investigadores procuraram a variante CHD1L em mais 1.197 pessoas de ascendência africana que viviam com HIV-1 em vários países. Eles descobriram que aqueles que têm a variante – cerca de 4 a 13 por cento das pessoas desta ascendência – têm cargas virais significativamente mais baixas quando infectados com o HIV-1, diz Groom.
Querendo compreender como a variante afeta as cargas de HIV, Andrew Lever, da Universidade de Cambridge, e os seus colegas, incluindo Groom, desativaram-na experimentalmente em células imunes humanas geneticamente modificadas em laboratório, antes de as expor ao HIV-1.
Ao longo de muitos ensaios, a equipe descobriu que o vírus se replicava muito mais num tipo de célula imune – macrófagos – quando a variante estava desativada do que quando não estava. Surpreendentemente, no entanto, esse não foi o caso de outro tipo de célula imune, as células T, embora se pense que é aqui que normalmente ocorre a maior parte da replicação do HIV, diz Groom. Mais investigações poderiam esclarecer o papel dos macrófagos na replicação do HIV, diz ela.
Combinadas, as conclusões poderão, ao longo do tempo, levar a uma gestão e tratamento mais direcionados do HIV em pessoas de ascendência africana, diz Groom.
Variação genética humana específica da África perto de CHD1L associa-se à carga de HIV-1
O HIV-1 continua a ser uma crise de saúde global, realçando a necessidade de identificar novos alvos para terapias.
Neste estudo, dados o fardo desproporcional do HIV-1 e a acentuada diversidade do genoma humano na África, avaliou-se os determinantes genéticos do controle da carga viral de ponto de ajuste em 3.879 pessoas de ascendência africana que vivem com o HIV-1, participando na colaboração internacional para a genômica do HIV.
Identificou-se um sinal de associação anteriormente não descrito no cromossomo 1, onde a variante de pico se associa a aproximadamente 0,3 cópias transformadas em log10 por ml de carga viral de ponto de ajuste inferior por cópia de alelo menor e é específica para populações de ascendência africana.
A variante principal associada é intergênica e situa-se entre um RNA longo não codificante intergênico (LINC00624) e o gene codificador CHD1L, que codifica uma helicase que está envolvida no reparo do DNA.
Ensaios de infecção em macrófagos derivados de células iPS e outras linhas celulares imortalizadas mostraram aumento da replicação do HIV-1 em células com silenciamento do CHD1L e células com desativação do CHD1L.
Forneceu-se evidências de estudos genéticos populacionais de que a variação genética específica da África próxima ao CHD1L se associa à replicação do HIV in vivo.
Embora estudos experimentais sugiram que o CHD1L é capaz de limitar a infecção pelo HIV em alguns tipos de células in vitro, são necessárias investigações adicionais para compreender os mecanismos subjacentes às observações do estudo, incluindo quaisquer potenciais efeitos indiretos do CHD1L na propagação do HIV in vivo que os ensaios baseados em células não conseguem recapitular.
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Fontes:
Nature, publicação em 02 de agosto de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 02 de agosto de 2023.