Uma enzima chamada proteína fosfatase 2A (PP2A) pode ser uma das principais causas da pré-eclâmpsia
Um novo estudo realizado por cientistas da UT Southwestern indica que uma enzima chamada proteína fosfatase 2A (PP2A) parece ser um dos principais fatores que causam a pré-eclâmpsia, uma perigosa complicação da gravidez caracterizada pelo desenvolvimento de pressão alta e excesso de proteína na urina. A descoberta, publicada na revista Circulation Research, pode levar a novos tratamentos para a pré-eclâmpsia além do parto prematuro, que muitas vezes é a única opção.
“A pré-eclâmpsia é uma causa lamentavelmente comum de parto prematuro, que pode ser fatal para bebês e levar a consequências para a vida toda. Ao identificar o papel da PP2A nesta condição, podemos desenvolver tratamentos para a pré-eclâmpsia que são muito melhores para mães e bebês”, disse o líder do estudo Philip W. Shaul, MD, Professor e Vice-Presidente de Pesquisa do Departamento de Pediatria da UTSW e Diretor do Centro de Biologia Pulmonar e Vascular. O Dr. Shaul co-liderou este estudo com Chieko Mineo, Ph.D., Professor de Pediatria e Biologia Celular.
A pré-eclâmpsia, que afeta 5 a 7% das grávidas em todo o mundo, pode ser mortal para mães em gestação e seus bebês e requer parto prematuro.
Embora as causas da pré-eclâmpsia não sejam bem compreendidas, explicou o Dr. Shaul, os pesquisadores relacionaram a condição a uma variedade de fatores de risco. Um deles é uma doença autoimune conhecida como síndrome antifosfolípide (SAF), na qual os anticorpos reagem a proteínas na superfície de algumas células. Embora a SAF seja relativamente rara, afetando apenas cerca de 5 em cada 100.000 pessoas, estudos identificaram anticorpos da SAF em cerca de 29% das grávidas com pré-eclâmpsia.
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Para entender melhor como a SAF leva à pré-eclâmpsia, Dr. Shaul, Dr. Mineo e seus colegas desenvolveram este estudo que demonstrou como a ativação da proteína fosfatase 2A via ApoER2 no trofoblasto estimula a pré-eclâmpsia em um modelo de camundongo da síndrome antifosfolípide.
No artigo, os pesquisadores relatam que a pré-eclâmpsia é um distúrbio hipertensivo baseado na placenta com potencial de risco de vida durante a gravidez, e a síndrome antifosfolípide (SAF) frequentemente leva à pré-eclâmpsia. A gravidez com SAF também é complicada pela morte fetal e restrição do crescimento intrauterino.
No estudo, eles determinaram como os anticorpos antifosfolípides (aPL) circulantes característicos da SAF alteram a função do trofoblasto da placenta para causar pré-eclâmpsia e também colocar o feto em perigo.
Os experimentos foram realizados em camundongos, em trofoblastos humanos em cultura e em amostras de placenta humana. Os efeitos de aPL e IgG de indivíduos saudáveis foram comparados.
Com base em achados anteriores em cultura, estudos in vivo foram realizados em camundongos com deficiência de ApoER2 (receptor 2 da apolipoproteína E) no trofoblasto. Os desfechos em tecidos e células foram determinados por ensaio enzimático, reação em cadeia da polimerase quantitativa, ELISA ou imunotransferência.
Enquanto em camundongos de tipo selvagem os aPL causaram hipertensão e proteinúria maternas, morte fetal e restrição de crescimento intrauterino, camundongos sem ApoER2 no trofoblasto foram protegidos.
Em cultura, os aPL atenuaram a proliferação e migração do trofoblasto por meio de um complexo de proteínas relacionadas com o ApoER2 composto por PP2A (proteína fosfatase 2A), Dab2 (disabled-2) e JIP4 (proteína 4 de interação com a quinase Jun-N-terminal).
Por meio do ApoER2 no trofoblasto em camundongos e em cultura, os aPL estimularam a atividade da PP2A, levando à suprarregulação de MMP14 (matriz metalopeptidase 14) e HIF1α (fator 1 indutível por hipóxia) e aumento da produção de endoglina solúvel. A suprarregulação de HIF1α e endoglina solúvel foi relacionada à desfosforilação de PHD2 (domínio da prolil hidroxilase contendo proteína 2) pela PP2A.
Em camundongos, a inibição da PP2A preveniu a hipertensão e a proteinúria maternas induzidas por aPL, e morte fetal e restrição de crescimento intrauterino.
Placentas de pacientes com SAF exibiram hiperativação da PP2A, desfosforilação de PHD2 e regulação positiva de HIF1α, e esses achados foram generalizáveis para placentas de mulheres com pré-eclâmpsia por outras causas que não a SAF.
O estudo concluiu que na síndrome antifosfolípide, trofoblastos da gravidez são o alvo celular crítico de anticorpos antifosfolípides, e via ativação da proteína fosfatase 2A dependente de ApoER2, os anticorpos antifosfolípides causam pré-eclâmpsia por meio de suprarregulação de MMP14 e desfosforilação de PHD2 levando à suprarregulação de HIF1α e de endoglina solúvel.
Além disso, processos paralelos podem ser operativos na pré-eclâmpsia em pacientes sem síndrome antifosfolípide.
As intervenções direcionadas à PP2A podem fornecer novos meios para combater a pré-eclâmpsia relacionada à síndrome antifosfolípide e a pré-eclâmpsia não relacionada à síndrome antifosfolípide.
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Fontes:
Circulation Research, Vol. 129, Nº 7, em setembro de 2021.
EurekAlert!, notícia publicada em 09 de setembro de 2021.
