Tratamento com inositol inibe o meduloblastoma por meio da supressão da adaptação metabólica impulsionada pela epigenética

Cientistas da Queen Mary University of London, financiados pela instituição de caridade Brain Tumor Research, descobriram uma nova maneira de privar as células cancerosas do cérebro de energia para evitar um maior crescimento.

A pesquisa pré-clínica em amostras de tecido humano, linhagens de células humanas e camundongos pode levar a mudanças na forma como algumas crianças com meduloblastoma serão tratadas no futuro, se os resultados forem confirmados em ensaios clínicos em humanos.

O meduloblastoma é o tumor cerebral pediátrico maligno mais comum. A pesquisa, publicada na revista Nature Communications, analisa o hexafosfato de inositol (IP6), um composto de ocorrência natural presente em quase todas as plantas e animais, e mostrou como ele inibe o meduloblastoma e pode ser combinado com a quimioterapia para matar as células tumorais.

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A pesquisadora principal, professora Silvia Marino, do Centro de Excelência em Pesquisa de Tumor Cerebral da Queen Mary University of London, disse: “O meduloblastoma ocorre em quatro subgrupos distintos (WNT, SHH, G3 e G4). Apesar de nosso crescente conhecimento das diferenças moleculares entre esses subgrupos, as opções atuais são cirurgia junto com radioterapia e/ou quimioterapia para todos os pacientes. Precisamos desesperadamente entender os principais eventos moleculares que impulsionam o crescimento do tumor em cada subgrupo para projetar novos tratamentos direcionados menos tóxicos.”

“O meduloblastoma G4 é o menos compreendido de todos os subgrupos, apesar de ser o mais comum e associado a mau prognóstico. Identificamos uma nova maneira de este tipo de meduloblastoma ser capaz de se adaptar ao seu metabolismo e crescer de forma descontrolada. De forma significativa, também mostramos como esse suprimento de energia pode ser bloqueado. Esses resultados empolgantes trazem esperança de desenvolver novos tratamentos direcionados para pacientes com esse agressivo tumor cerebral pediátrico.”

As células normais são capazes de ligar e desligar genes específicos conforme necessário para controlar seu crescimento. Conhecido como epigenética, esse processo pode ser interrompido no câncer, levando à superprodução de proteínas específicas que contribuem para o desenvolvimento e crescimento de um tumor.

Já se sabe que alterações epigenéticas podem contribuir para o desenvolvimento do meduloblastoma. Além disso, uma proteína envolvida neste processo – conhecida como BMI1 – é encontrada em níveis elevados em uma ampla gama de cânceres, incluindo tumores cerebrais. No meduloblastoma, níveis elevados são encontrados no subgrupo G4, onde sustenta o crescimento do tumor.

A equipe da professora Marino já havia demonstrado que, além de altos níveis de BMI1, as células de meduloblastoma G4 também carecem de uma proteína chamada CHD7. Acredita-se que essa combinação de alterações, ou assinatura, contribua para o desenvolvimento do meduloblastoma G4.

A desregulação dos modificadores da cromatina desempenha um papel essencial na patogênese do meduloblastoma. No estudo, foi identificada uma sensibilidade dependente da BMI1 para desregulação do metabolismo do inositol em uma proporção de meduloblastoma.

Foi demonstrada a ativação da via mTOR e a adaptação metabólica especificamente no meduloblastoma do subgrupo molecular G4 caracterizado por uma assinatura BMI1 Alto; CHD7 Baixo, e mostrou-se que isso pode ser neutralizado pelo tratamento com IP6.

Finalmente, os pesquisadores demonstraram que o IP6 tem sinergia com a cisplatina para aumentar sua citotoxicidade in vitro e estende a sobrevida em um modelo de xenoenxerto pré-clínico com BMI1 Alto; CHD7Baixo.

Hugh Adams, chefe de relações com as partes interessadas da Brain Tumor Research disse: “Esses resultados muito interessantes revelam uma nova maneira para a epigenética controlar o metabolismo dentro das células tumorais. Os ensaios clínicos agora são necessários para testar a capacidade de combinar IP6 com quimioterapia para tratar o meduloblastoma G4, oferecendo promessa a um grupo particularmente vulnerável de pacientes. É uma ótima notícia e traz uma esperança muito necessária para o futuro. Ainda há um caminho a percorrer, mas esperamos que um ensaio clínico possa estar pronto e funcionando em um futuro próximo.”

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Fontes:
Nature Communications, publicação em 12 de abril de 2021.
Medical Xpress, notícia publicada em 12 de abril de 2021.