Terapia genética restaurou o sistema imunológico em crianças com doença rara

Crianças nascidas sem um sistema imunológico funcional devido a uma doença genética rara chamada imunodeficiência combinada grave (SCID) com deficiência de Artemis podem agora levar uma vida normal graças a uma nova terapia de substituição genética.

Um estudo, publicado no The New England Journal of Medicine, descobriu que a terapia restaurou parcial ou totalmente o sistema imunológico de 10 bebês com a doença.

A cada ano, entre 40 e 100 bebês nos Estados Unidos são diagnosticados com SCID, também conhecida como doença do menino bolha, em homenagem a um documentário dos anos 1970 sobre uma criança com a doença que teve que viver dentro de uma bolha de plástico estéril devido à falta de um sistema imunológico funcional.

A maioria das crianças com SCID morrerá antes dos 2 anos de idade, a menos que sejam tratadas com um transplante de medula óssea. No entanto, bebês com SCID com deficiência de Artemis – um subtipo raro da doença – têm menos probabilidade de ter um transplante bem-sucedido devido a defeitos genéticos únicos.

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Como a terapia de substituição genética tem se mostrado promissora no tratamento de outros tipos de SCID, Morton Cowan, da Universidade da Califórnia, em San Francisco, e seus colegas queriam ver se ela também poderia tratar a SCID com deficiência de Artemis.

Este subtipo de SCID é causado por um defeito no gene que codifica a proteína Artemis. Sem Artemis, o corpo não pode produzir células imunológicas importantes chamadas células T e células B.

Os pesquisadores extraíram células-tronco da medula óssea de 10 bebês com a doença e inseriram informações genéticas corrigidas nas células. As crianças então foram submetidas a uma dose baixa de quimioterapia para matar as células da medula óssea. Isso abriu espaço para as células-tronco corrigidas, que foram infundidas de volta.

Os exames de sangue de acompanhamento descobriram que todas as crianças produziram células T e células B entre seis e 16 semanas após o tratamento. Das seis crianças que receberam a terapia há dois ou mais anos, cinco agora têm sistemas imunológicos em pleno funcionamento. Com o tempo, os outros participantes também devem desenvolver sistemas imunológicos totalmente funcionais, diz Jennifer Puck, também da Universidade da Califórnia, em San Francisco. A próxima etapa da pesquisa é realizar testes com mais crianças.

Não houve efeitos colaterais graves do tratamento em si, mas os pesquisadores planejam acompanhar as crianças por mais tempo para ter certeza, diz Cowan. O estudo também pode ter perdido outros efeitos colaterais em potencial devido ao pequeno tamanho da amostra. Mas, em última análise, o tratamento é um avanço significativo no tratamento de SCID com deficiência de Artemis.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem a terapia genética lentiviral para SCID com deficiência de Artemis.

Eles contextualizam que a enzima de reparo do DNA Artemis é essencial para o rearranjo dos receptores das células T e B. Mutações no gene DCLRE1C, que codifica Artemis, causam imunodeficiência combinada grave com deficiência de Artemis (SCID-ART), que responde mal ao transplante alogênico de células hematopoiéticas.

Foi realizado então um estudo clínico de fase 1–2 da transfusão de células CD34+ autólogas, transfectadas com um vetor lentiviral contendo DCLRE1C, em 10 bebês com diagnóstico recente de SCID-ART. Eles foram acompanhamos por uma média de 31,2 meses.

A colheita de medula, o condicionamento com bussulfano e a infusão de células CD34+ transduzidas por lentivírus produziram os eventos adversos esperados de grau 3 ou 4. Todos os procedimentos atenderam aos critérios pré-especificados de viabilidade 42 dias após a infusão.

Células T marcadas pelo gene foram detectadas 6 a 16 semanas após a infusão em todos os pacientes. Cinco dos 6 pacientes que foram acompanhados por pelo menos 24 meses tiveram reconstituição imune de células T em uma média de 12 meses.

A diversidade das cadeias β do receptor de células T normalizou em 6 a 12 meses. Quatro pacientes que foram acompanhados por pelo menos 24 meses tiveram números suficientes de células B, concentração de IgM ou concentração de isohemaglutinina IgM para permitir a interrupção das infusões de IgG. Três desses 4 pacientes tiveram respostas imunitárias normais e o quarto iniciou imunizações.

Os locais de inserção do vetor não mostraram evidência de expansão clonal. Um paciente que apresentou infecção por citomegalovírus recebeu uma segunda infusão de células corrigidas por genes para obter imunidade de células T suficiente para eliminação viral.

Quatro pacientes desenvolveram anemia hemolítica autoimune em 4 a 11 meses após a infusão; esta condição foi resolvida após a reconstituição da imunidade das células T. Todos os 10 pacientes eram saudáveis no momento deste relatório.

O estudo concluiu que a infusão de células CD34+ autólogas com correção genética por vetor lentiviral, precedida por bussulfano de baixa exposição farmacologicamente direcionado, em bebês com imunodeficiência combinada grave com deficiência de Artemis recém-diagnosticados resultou em células T e B geneticamente corrigidas e funcionais.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 22 de dezembro de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 21 de dezembro de 2022.