Terapia genética entregue ao cérebro poderia tratar o abuso de álcool

O abuso de álcool poderá um dia ser tratado por uma terapia genética única aplicada no cérebro das pessoas, depois de um pequeno ensaio em macacos ter descoberto que isto reduziu a ingestão de álcool.

No estudo publicado na revista Nature Medicine, macacos rhesus que beberam o equivalente a várias unidades de álcool por dia quando lhes foi oferecido reduziram o seu consumo em mais de 90% após a terapia genética.

A terapia genética aumentou a produção da substância química sinalizadora dopamina, que se acredita estar envolvida no vício. Se o tratamento também funcionar em pessoas, provavelmente seria administrado apenas àquelas com formas mais graves de uso indevido de álcool, devido aos riscos do procedimento para o cérebro.

Atualmente, o principal tratamento para o uso indevido de álcool são as psicoterapias. Embora existam alguns medicamentos que podem ser usados para reduzir o consumo de álcool, eles não funcionam para todos.

Algumas pessoas que querem parar de beber são frustradas pelo desejo por álcool e param de tomar esses medicamentos. Assim, Kathleen Grant, da Oregon Health & Science University, em Portland, EUA, e seus colegas se perguntaram se a terapia genética poderia ser um tratamento com efeitos duradouros.

Pessoas que beberam quantidades excessivas de álcool durante muitos anos geralmente apresentam níveis mais baixos de dopamina em duas regiões aproximadamente no centro do cérebro, chamadas áreas tegmentais ventrais. “Isso contribui para que as pessoas precisem de álcool para ter sentimentos de recompensa”, diz Grant. Sua equipe, portanto, desenvolveu uma terapia genética que aumentou a dopamina nessas áreas.

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O grupo testou a abordagem em macacos rhesus. Quando adolescentes, esses macacos optaram por beber relativamente bastante quando lhes era oferecido álcool. Na idade adulta, optavam por consumir o equivalente a várias unidades de álcool por dia.

A equipe de Grant usou um vírus modificado para entregar um gene que codifica uma molécula sinalizadora chamada fator neurotrófico derivado de linhagem de célula glial (GDNF) ao cérebro de quatro desses macacos. Acredita-se que o GDNF promova a sobrevivência e o funcionamento das células cerebrais produtoras de dopamina.

O gene foi entregue perfurando dois pequenos orifícios no crânio e injetando a infusão em cada área tegmental ventral. Outros quatro animais receberam uma substância inerte como comparação.

Durante os 12 meses seguintes, os animais tratados optaram por beber 90% menos álcool do que os do grupo de comparação. “Eles reduziram o consumo de álcool para quase zero”, diz Grant.

No final do ano, os animais foram sacrificados e seus cérebros examinados. Os investigadores descobriram que havia níveis mais elevados de GDNF e de dopamina nas regiões cerebrais alvo dos animais tratados, em comparação com os do outro grupo.

No entanto, ainda não está claro exatamente como funciona a terapia, diz Grant. Ela poderia fazer com que as células cerebrais produzissem mais dopamina ou a dopamina pudesse ser removida mais lentamente. O GDNF também aumentou os níveis de outras substâncias químicas de sinalização cerebral, incluindo serotonina e noradrenalina (norepinefrina).

A técnica utilizada é impressionante, mas os médicos podem ter receio de administrar este tratamento às pessoas, a menos que estejam gravemente doentes devido ao abuso de álcool, diz Simon Waddington, da University College London. “É horrível receber uma injeção no cérebro de uma terapia genética que você não consegue desligar.”

No artigo, os pesquisadores descrevem o desenvolvimento da terapia genética com GDNF para transtorno por uso de álcool em primatas não humanos machos.

Eles relatam que o transtorno por uso de álcool (TUA) acarreta enormes custos pessoais, sociais e econômicos em todo o mundo. O retorno ao uso de álcool em pacientes com TUA em busca de tratamento é comum, gerado por um ciclo de repetidos episódios de abstinência-recaída, mesmo com o uso de farmacoterapias atualmente disponíveis.

O uso repetido de etanol induz neuroadaptações de sinalização dopaminérgica nos neurônios da área tegmental ventral (ATV) da via de recompensa mesolímbica, e a disfunção sustentada dos circuitos de recompensa está associada ao retorno ao comportamento de beber.

Testou-se essa hipótese infundindo um vetor de sorotipo 2 de vírus adeno-associado que codifica o fator neurotrófico derivado de linhagem de célula glial humano (AAV2-hGDNF), um fator de crescimento que aumenta a função dos neurônios dopaminérgicos, na ATV de quatro macacos rhesus machos, com outros quatro recebendo veículo, após a indução do consumo crônico de álcool.

A expressão do GDNF eliminou o retorno ao comportamento de consumo de álcool durante um período de 12 meses de repetidos desafios de abstinência e reintrodução do álcool. Esta mudança comportamental foi acompanhada por modulações neurofisiológicas na sinalização da dopamina no núcleo accumbens que contrariaram o estado de sinalização hipodopaminérgica associado ao uso crônico de álcool, indicativo de uma modulação terapêutica dos circuitos límbicos contrariando os efeitos do álcool.

Esses achados pré-clínicos sugerem que a terapia genética visando a prevenção de recaídas pode ser uma estratégia terapêutica potencial para o transtorno por uso de álcool.

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Fontes:
Nature Medicine, publicação em 14 de agosto de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 14 de agosto de 2023.