Terapia CAR-T adaptada se mostra promissora na miastenia gravis

O primeiro estudo a usar uma terapia de células T do receptor de antígeno quimérico baseadas em RNA (rCAR-T) em doenças autoimunes mostrou que pessoas com miastenia gravis generalizada toleraram bem o tratamento e experimentaram melhorias nas escalas de gravidade da doença.

No ensaio clínico MG-001 de fase Ib/II, nenhum evento adverso sério relacionado ao estudo ou casos de toxicidade limitante de dose, síndrome de liberação de citocinas ou neurotoxicidade surgiram em nenhum dos 14 participantes, relataram James Howard Jr., MD, da University of North Carolina nos EUA, e co-autores.

Embora quatro participantes tenham desenvolvido febre, em todos ela se resolveu dentro de 24 horas após a infusão e não estava associada à síndrome de liberação de citocinas, escreveram os pesquisadores no estudo publicado no The Lancet Neurology.

Melhorias médias desde o início até a semana 12 foram observadas em quatro escalas validadas, incluindo:

• 6 pontos na pontuação Miastenia Gravis-Atividades da Vida Diária (MG-ADL)
• 7 pontos na pontuação Miastenia Gravis Quantitativa (QMG)
• 14 pontos na pontuação Miastenia Gravis Composta (MGC)
• 9 pontos na pontuação Qualidade de Vida da Miastenia Gravis 15 revisada (MG-QoL-15r)

Uma alteração de 2 pontos na MG-ADL e uma alteração de 3 pontos em QMG e MGC são consideradas clinicamente significativas, observaram Howard e colegas. Não existe consenso sobre o que é considerado uma mudança clinicamente significativa na MG-QoL-15r, acrescentaram.

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As células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) são altamente eficazes no tratamento de malignidades hematológicas, mas as toxicidades associadas e a necessidade de linfodepleção limitam seu uso em pessoas com doença autoimune.

Para explorar o uso de células CAR-T para o tratamento de pessoas com doenças autoimunes e para melhorar sua segurança, os pesquisadores as projetaram com RNA (rCAR-T) – em vez da abordagem convencional de DNA – para direcionar o antígeno de maturação de células B (AMCB) expresso em células plasmáticas.

Para testar a adequação dessa abordagem, usou-se a rCAR-T para tratar indivíduos com miastenia gravis, uma doença prototípica de autoanticorpos mediada parcialmente por células plasmáticas patogênicas.

O MG-001 foi um estudo prospectivo, multicêntrico, aberto, fase 1b/2a de Descartes-08, uma terapia rCAR-T autóloga anti-AMCB, em adultos (ou seja, com idade ≥18 anos) com miastenia gravis generalizada e uma pontuação Miastenia Gravis-Atividades da Vida Diária (MG-ADL) de 6 ou superior.

O estudo foi realizado em oito locais (ou seja, centros médicos acadêmicos ou clínicas comunitárias de neurologia) nos EUA. A quimioterapia de linfodepleção não foi utilizada.

Na parte 1 (fase 1b), os participantes com miastenia gravis generalizada com doença classe III–IV de acordo com a Miastenia Gravis Foundation of America (MGFA) receberam três doses crescentes de Descartes-08 para determinar uma dose máxima tolerada.

Na parte 2 (fase 2a), os participantes com miastenia gravis generalizada com doença classe II–IV de acordo com a MGFA receberam seis doses na dose máxima tolerada em ambiente ambulatorial.

O objetivo primário era estabelecer segurança e tolerabilidade de Descartes-08; os objetivos secundários foram avaliar a gravidade da doença da miastenia gravis e os biomarcadores em participantes que receberam Descartes-08.

Foram recrutados 16 indivíduos para triagem entre 7 de janeiro de 2020 e 3 de agosto de 2022. 14 participantes foram inscritos (n = 3 na parte 1, n = 11 na parte 2). Dez participantes eram mulheres e quatro eram homens. Dois indivíduos não se qualificaram devido à baixa pontuação inicial da MG-ADL (n = 1) ou ausência de doença generalizada (n = 1). O acompanhamento médio na parte 2 foi de 5 meses (faixa de 3 a 9 meses).

Não houve toxicidade limitante da dose, síndrome de liberação de citocinas ou neurotoxicidade. Os eventos adversos comuns foram dor de cabeça (seis de 14 participantes), náuseas (cinco de 14), vômitos (três de 14) e febre (quatro de 14), que foram resolvidos em 24 horas após a infusão. As febres não foram associadas a marcadores aumentados da síndrome de liberação de citocinas (IL-6, IL-2 e TNF).

As melhorias médias desde o início até a semana 12 foram -6 (IC 95% -9 a -3) para pontuação MG-ADL, -7 (-11 a -3) para pontuação Miastenia Gravis Quantitativa, -14 (-19 a -9) para pontuação Miastenia Gravis Composta e -9 (-15 a -3) para pontuação Qualidade de Vida da Miastenia Gravis 15 revisada.

Neste primeiro estudo de uma terapia rCAR-T em indivíduos com doença autoimune, o Descartes-08 pareceu ser seguro e bem tolerado. As infusões de Descartes-08 foram seguidas por reduções clinicamente significativas nas escalas de gravidade da miastenia gravis em até 9 meses de acompanhamento.

A terapia com rCAR-T merece uma investigação mais aprofundada como uma nova abordagem de tratamento potencial para indivíduos com miastenia gravis e outras doenças autoimunes.

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Fontes:
The Lancet Neurology, Vol. 22, Nº 7, em julho de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 07 de julho de 2023.