Proteínas inflamatórias no sistema imunológico inato podem danificar os neurônios e levar à esclerose lateral amiotrófica

Para médicos, cientistas e pacientes, as doenças neurodegenerativas, que afetam centenas de milhões de pessoas em todo o mundo, continuam sendo um inimigo temível. Uma série de tratamentos pode ajudar a aliviar os sintomas e retardar a progressão, mas a cura permanece indefinida.

Agora, pesquisadores da Harvard Medical School e do Boston Children's Hospital identificaram proteínas envolvidas no sistema imunológico inato que podem estar na raiz de uma série de condições neurodegenerativas.

As descobertas, baseadas em experimentos em camundongos e células nervosas humanas, e publicadas na revista Neuron, apontam para novos caminhos para retardar a disfunção neuronal e tratar a esclerose lateral amiotrófica (ELA), uma doença fatal do neurônio motor.

Especificamente, os pesquisadores descobriram que a inativação de uma molécula no cérebro ligada à inflamação previne danos celulares em neurônios humanos e retarda a progressão da ELA em camundongos.

“Revelamos uma molécula imune inata desempenhando um papel na neurodegeneração, que apresenta uma nova via de pensamento sobre a saúde neuronal”, disse Isaac Chiu, professor associado de imunologia no Instituto Blavatnik da HMS e co-investigador principal do projeto.

“A necessidade não atendida de terapias para doenças neurodegenerativas é enorme, e nosso trabalho abre toda uma nova patologia que poderíamos abordar”, disse Judy Lieberman, professora de pediatria da HMS, presidente de medicina celular e molecular no Boston Children's e co-investigadora principal do projeto.

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Quando as células reconhecem o perigo, uma infecção, por exemplo, as moléculas imunes soam um alarme que recruta células imunes para o local do dano para eliminá-lo e orquestrar o reparo do tecido. Às vezes, a resposta imune envolve uma família de proteínas chamadas gasderminas, que provocam a morte das células por meio de um processo altamente inflamatório chamado piroptose. Um tipo de gasdermina, a gasdermina E, é expressa no cérebro, mais altamente nas células nervosas. Mas ninguém sabia o que essa proteína estava realmente fazendo.

A equipe de pesquisa, liderada por Lieberman e Chiu, primeiro examinou como a gasdermina E afeta os neurônios. A equipe desenvolveu modelos de neurônios de camundongos e de amostras humanas e analisou os efeitos da gasdermina E nos axônios, ou as partes dos neurônios que enviam sinais elétricos. Os pesquisadores descobriram que, quando os neurônios detectam um perigo, a gasdermina E causa danos às centrais de força da célula, conhecidas como mitocôndrias, e aos axônios. Os axônios degeneram, mas as células não morrem.

“Se você olhar para uma placa de neurônios, verá uma selva de axônios. Mas se você olhar para uma placa onde a gasdermina E é ativada, verá retrações desses processos celulares”, explicou Himanish Basu, pesquisador de pós-doutorado da HMS no laboratório de Chiu e primeiro autor do estudo.

Essa retração ocorre em neurônios motores derivados de pacientes com ELA, uma doença progressiva que começa com espasmos musculares e fraqueza e eventualmente progride para atrofia muscular e paralisia total.

“Nosso trabalho é um exemplo de como a imunologia pode ajudar a explicar a neurodegeneração em um nível mecanicista e o que leva à perda de axônios e lesões neuronais”, disse Dylan Neel, estudante de pós-graduação no laboratório de Chiu e co-autor do estudo.

Para entender melhor a relação entre a gasdermina E e a neurodegeneração, a equipe criou modelos de neurônios motores da ELA, transformando células-tronco de pessoas com ELA em neurônios. Os pesquisadores descobriram que a gasdermina E está presente em níveis elevados nesses neurônios. Quando os pesquisadores silenciaram a gasdermina E nesses neurônios, os axônios e as mitocôndrias dessas células foram protegidos contra danos.

A equipe então queria testar se os efeitos vistos nas células poderiam se traduzir em melhorias nos sintomas relacionados à neurodegeneração. Os pesquisadores silenciaram a gasdermina E em um modelo de camundongo de ELA e descobriram que isso atrasou a progressão dos sintomas e levou a neurônios motores protegidos, axônios mais longos e menos inflamação geral. Esses achados sugerem que a gasdermina E leva a alterações nos neurônios que podem contribuir para a progressão da doença.

“A inflamação é uma faca de dois gumes e pode ser protetora ou destrutiva com base no contexto”, disse Chiu.

Embora alguns medicamentos possam bloquear os efeitos de outras proteínas gasdermina, ainda não está claro se a gasdermina E pode ser especificamente direcionada com medicamentos. Mas este trabalho é um primeiro passo importante para o desenvolvimento de novas abordagens para o tratamento de ELA.

“Descrevemos um caminho e moléculas que você pode direcionar para o tratamento de muitas doenças neurodegenerativas”, disse Lieberman.

Gasdermina E medeia dano mitocondrial em axônios e neurodegeneração

Destaques

• A gasdermina E (GSDME) é expressa por neurônios e ativada por toxinas mitocondriais.
• A GSDME neuronal leva a danos mitocondriais locais e perda de axônios antes da morte celular.
• Proteínas associadas à esclerose lateral amiotrófica e à demência frontotemporal ativam a GSDME e levam à perda de neuritos em neurônios de camundongos e humanos.
• Camundongos com a GSDME silenciada resgataram a progressão da doença e a perda de neurônios motores.

Resumo

Disfunção mitocondrial e perda de axônios são características de doenças neurológicas. As proteínas Gasdermina (GSDM) são moléculas executoras formadoras de poros que medeiam a morte celular, mas seus papéis no sistema nervoso central (SNC) não são bem compreendidos.

Neste estudo, descobriu-se que um membro da família GSDM, gasdermina E (GSDME), é expresso por neurônios humanos e de camundongos. A GSDME desempenha um papel no dano mitocondrial e perda de axônio.

As neurotoxinas mitocondriais induziram a clivagem da GSDME dependente de caspase e a rápida localização para mitocôndrias nos axônios, onde a GSDME promoveu a despolarização mitocondrial, defeitos de tráfego e retração de neuritos.

As proteínas associadas à demência frontotemporal (DFT)/esclerose lateral amiotrófica (ELA) TDP-43 e PR-50 induzem dano mediado por GSDME às mitocôndrias e perda de neuritos.

O silenciamento da GSDME protegeu contra a perda de neuritos em neurônios motores derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de pacientes com ELA. O silenciamento da GSDME em modelos de camundongos de ELA prolongou a sobrevida, melhorou a disfunção motora, resgatou a perda de neurônios motores e reduziu a neuroinflamação.

Identificou-se, portanto, a GSDME como um executor da disfunção mitocondrial neuronal que pode contribuir para a neurodegeneração.

Veja também sobre "Esclerose lateral amiotrófica", "Doença do neurônio motor" e "Demência frontotemporal".

 

Fontes:
Neuron, publicação em 13 de março de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 13 de março de 2023.