Primeiro tratamento pré-natal para atrofia muscular espinhal mostra-se promissor

Destaques

• O primeiro tratamento pré-natal para atrofia muscular espinhal mostrou-se promissor em um único relato de caso.

• Risdiplam foi administrado à mãe durante a gravidez e à criança após o nascimento.

• Mais de 2 anos depois, a criança não apresenta características da doença.

A primeira terapia pré-natal para atrofia muscular espinhal (AME) mostrou resultados promissores, indicou um relato de caso.

Mais de 2 anos após o nascimento da criança, nenhuma característica identificável de AME foi observada, relataram Richard Finkel, MD, do St. Jude Children's Research Hospital em Memphis, Tennessee, EUA, e colegas em uma correspondência ao The New England Journal of Medicine.

A criança foi tratada no útero com risdiplam (Evrysdi), que é aprovado para tratar AME em pacientes pediátricos e adultos, e continua a receber o medicamento oral diariamente.

A AME é causada por níveis reduzidos de proteína do neurônio motor de sobrevivência (SMN) devido a deleções ou mutações do gene SMN1. Um gene quase idêntico, SMN2, produz baixos níveis de proteína SMN funcional.

Risdiplam é um modificador do splicing (maturação) do pré-mRNA de SMN2 projetado para aumentar e sustentar os níveis de proteína SMN central e perifericamente. É um dos três medicamentos aprovados para AME, os outros sendo nusinersen (Spinraza) e onasemnogene abeparvovec (Zolgensma).

No caso do St. Jude, a criança estava em risco de AME tipo 1, uma forma grave da doença, devido ao histórico familiar e foi testada para AME por meio de amniocentese. Os testes não mostraram cópias de SMN1 e duas cópias de SMN2, o que é preditivo de AME tipo 1. Se não for tratada, a AME tipo 1 resulta em fraqueza muscular progressiva que leva à morte.

A triagem neonatal generalizada para AME está em vigor nos EUA desde 2018, e todos os 50 estados agora fazem a triagem. Embora a triagem neonatal tenha ajudado bebês com AME a serem tratados mais cedo e a ter melhores resultados motores, isso pode não ser suficiente para algumas crianças.

“Mesmo com a triagem neonatal e a identificação de bebês com AME logo após o nascimento, e com o início imediato de um dos três medicamentos aprovados pela FDA para AME, agora é aparente que uma proporção substancial desses bebês – principalmente aqueles com o genótipo preditivo de AME tipo 1 – ficam para trás em seu desenvolvimento motor e, em alguns casos, têm limitações na alimentação e no estado respiratório”, disse Finkel.

“Essa observação, juntamente com dados neuropatológicos para indicar que o processo neurodegenerativo na AME começa no útero, gerou a ideia de iniciar o tratamento no útero”, disse ele.

“O objetivo geral neste primeiro estudo de caso foi demonstrar a viabilidade da terapia pré-natal com um desses medicamentos, gerar dados de segurança e reunir dados clínicos e de biomarcadores que podem dar uma dica de eficácia aprimorada quando comparados ao início do tratamento pós-natal”, acrescentou.

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Na correspondência publicada, os pesquisadores descrevem o uso de risdiplam para terapia pré-natal de atrofia muscular espinhal.

Eles relatam que o risdiplam, um medicamento de molécula pequena que modula o splicing do gene SMN2, aumenta o nível da proteína SMN (neurônio motor de sobrevivência) em pessoas com atrofia muscular espinhal (AME) e melhora as manifestações da doença. Um feto em risco para a forma grave de AME – AME tipo 1 – devido a ter um irmão mais velho falecido com AME tipo 1 geneticamente confirmado, foi testado para AME por meio de amniocentese. Os testes não mostraram cópias de SMN1 (confirmando o diagnóstico de AME) e duas cópias de SMN2 (que é preditivo de AME tipo 1).

Dados anteriores mostraram passagem transplacentária de material relacionado ao risdiplam e apoiaram a viabilidade do tratamento pré-natal. Relatou-se na correspondência o tratamento deste feto com risdiplam.

A Food and Drug Administration e o conselho de revisão institucional local aprovaram o plano investigacional de paciente único. Os pais forneceram consentimento informado por escrito em consulta com um defensor não afiliado. A farmacêutica F. Hoffmann–La Roche forneceu aconselhamento científico, aconselhou sobre a segurança da exposição pré-natal e forneceu risdiplam sem custo como um produto experimental sob um acordo de confidencialidade com o patrocinador (St. Jude Children’s Research Hospital).

O risdiplam foi administrado oralmente à mãe na dose de 5 mg por dia entre 32 semanas e 5 dias de gestação e o parto com 38 semanas e 6 dias de gestação. A mãe foi monitorada semanalmente para saúde obstétrica e efeitos colaterais relacionados a medicamentos, e o feto foi monitorado para crescimento, atividade e desenvolvimento anatômico por meio de ultrassonografia. O risdiplam foi posteriormente administrado oralmente ao bebê 8 dias após o nascimento e tem sido continuado diariamente até o presente momento (30 meses de idade em fevereiro de 2025).

A concentração de risdiplam e os níveis de SMN e neurofilamento foram avaliados no sangue materno e infantil e no líquido amniótico no nascimento. Os níveis plasmáticos mínimos de risdiplam em estado estacionário na mãe foram de aproximadamente 14 ng por mililitro. Em comparação com as concentrações plasmáticas maternas, a concentração do fármaco no parto foi de 33% no líquido amniótico e 69% no sangue do cordão umbilical.

O bebê parecia normal ao nascer, mas foi identificado pós-natalmente como portador de sopro cardíaco devido a um defeito do septo ventricular, que foi resolvido. O bebê também tem acuidade visual levemente reduzida com nistagmo de fixação transitório atribuído à hipoplasia do nervo óptico em ambos os olhos e tem hemiparesia direita leve associada à hipoplasia do mesencéfalo esquerdo. Atraso global do desenvolvimento sem regressão também esteve presente no bebê até o momento. Análise de microarray e sequenciamento de genoma de leitura longa não identificaram um segundo distúrbio genético, como variantes de HESX1, OTX2 e SOX2, que são genes associados à displasia septo-óptica e distúrbios neuroendócrinos.

Nenhuma característica de AME, como hipotonia, fraqueza, arreflexia ou fasciculação, apareceu até o momento. Estudos de função motora, ultrassonografia muscular e eletrofisiológicos foram realizados a cada 6 meses e mostraram desenvolvimento normal de nervos periféricos e músculos para a idade.

O risdiplam foi administrado a um feto com AME por meio de administração oral à mãe, com administração subsequente à criança até os 30 meses de idade, e o tratamento foi associado à ausência de manifestações de AME. Níveis aumentados de SMN e níveis reduzidos de neurofilamento dão suporte ao engajamento do alvo do agente e um efeito no desenvolvimento do neurônio motor.

As anormalidades congênitas foram consideradas pelos pesquisadores como tendo ocorrido no início do desenvolvimento fetal, antes da exposição ao risdiplam, e nenhuma causa foi identificada; essas alterações não foram observadas em animais que receberam risdiplam durante o desenvolvimento pré-natal e pós-natal.

Os resultados neste caso único não podem ser generalizados, mas podem dar suporte à consideração do tratamento pré-natal com risdiplam para AME identificada no útero.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 19 de fevereiro de 2025.
MedPage Today, notícia publicada em 19 de fevereiro de 2025.