Primeiro gel para terapia genética tópica corrige condição genética rara da pele

Uma condição genética rara da pele foi corrigida pela primeira vez usando uma terapia genética aplicada à pele, de acordo com novo estudo publicado na revista Nature Medicine.

Pessoas com epidermólise bolhosa distrófica recessiva, uma condição genética que causa bolhas generalizadas na pele, foram tratadas com sucesso pela inserção de novos genes de colágeno em sua pele.

Cerca de 1 em 800.000 crianças nos EUA nascem com essa condição grave, que torna a pele extremamente frágil e propensa a rasgar e formar bolhas.

“É muito doloroso”, diz Vincenzo Mascoli, 22, que viajou da Itália para os EUA para fazer a terapia genética. Ele tinha feridas abertas por todo o corpo, incluindo uma cobrindo toda as costas que estava lá desde os 2 anos de idade. “Às vezes também fico com bolhas nos olhos e tenho que mantê-los fechados, e às vezes fico com bolhas na garganta que dificultam a alimentação – só posso comer líquido então”, diz ele.

Mascoli e outras pessoas com a doença têm pele frágil porque têm uma versão defeituosa de um gene do colágeno chamado COL7A1. Isso significa que sua pele não pode produzir as proteínas de colágeno necessárias para dar estrutura e força.

Peter Marrinkovich, da Universidade de Stanford, na Califórnia, e seus colegas desenvolveram uma maneira de inserir genes COL7A1 normais na pele de tais indivíduos para que eles possam começar a produzir colágeno adequadamente.

Eles fizeram isso através da engenharia do herpes simplex vírus para entregar os genes COL7A1 nas células da pele. Este vírus é normalmente conhecido como a causa do herpes labial, mas foi modificado para não se replicar ou causar doenças. “Tudo o que faz é entrar na célula e entregar o gene”, diz Marinkovich.

A terapia genética foi então incorporada a um gel para que pudesse ser aplicada na pele e foi testada em um ensaio clínico de estágio avançado nos EUA envolvendo 31 crianças e adultos com epidermólise bolhosa distrófica recessiva, incluindo Mascoli.

Leia sobre "Epidermólise bolhosa - ela não é contagiosa" e "Mutações genéticas".

Para cada participante, o gel de terapia gênica foi aplicado em uma de suas feridas e um gel inativo aplicado em outra para comparar a diferença. O tratamento foi repetido semanalmente até o fechamento das feridas.

Após três meses, 71% das feridas tratadas com a terapia gênica haviam cicatrizado completamente, em comparação com 20% das tratadas com o gel inativo, e não houve efeitos colaterais graves.

A grande ferida nas costas de Mascoli foi tratada com a terapia genética e agora está 95% fechada. “A terapia genética foi muito boa para as minhas costas. Agora posso tomar banho sem queimar minha pele”, diz. “Espero poder usá-la no resto do meu corpo.”

Marinkovich vem tentando desenvolver um tratamento para a epidermólise bolhosa há mais de 25 anos. Ele diz que é “tão bom finalmente ter algo a oferecer a essa população de pacientes. Até agora, eles não tiveram nada, não houve terapias específicas”.

Uma empresa norte-americana chamada Krystal Biotech fez parceria com Marrinkovich e seus colegas para desenvolver a terapia genética e solicitará nos próximos meses a aprovação da Food and Drug Administration dos EUA para disponibilizá-la aos pacientes.

Uma grande vantagem do tratamento é que ele pode ser enviado para qualquer lugar e usado direto a partir da prateleira, diz Marrinkovich.

Os efeitos não são permanentes porque as células da pele que absorvem os novos genes COL7A1 morrem naturalmente e são substituídas, então o gel deve ser reaplicado aproximadamente a cada seis meses, diz ele.

Ele acredita que outros distúrbios genéticos da pele também podem ser corrigidos usando terapias genéticas que podem ser aplicadas à pele. Por exemplo, a Krystal Biotech está desenvolvendo tratamentos semelhantes para a síndrome de Netherton, que é causada por genes SPINK5 defeituosos e torna a pele escamosa e vermelha, e para um tipo de ictiose congênita causada por genes TGM1 defeituosos, que também causa descamação da pele.

As terapias genéticas também estão sendo desenvolvidas para doenças não cutâneas, como esclerose lateral amiotrófica e degeneração macular relacionada à idade, mas são mais complicadas porque novos genes devem ser injetados em células próximas à medula espinhal ou na parte posterior do olho, respectivamente, em vez de simplesmente serem aplicados na pele.

Resumo do artigo

A epidermólise bolhosa distrófica recessiva (EBDR) é uma genodermatose que ocorre durante toda a vida, associada a bolhas, feridas e cicatrizes causadas por mutações no COL7A1, o gene que codifica o componente fibrilar de ancoragem, colágeno VII (C7).

Neste estudo, avaliou-se o beremagene geperpavec (B-VEC), um vetor do herpes simplex vírus tipo 1 (HSV-1) projetado, não replicante, contendo COL7A1, para tratar a pele com EBDR.

O B-VEC restaurou a expressão de C7 em queratinócitos e fibroblastos da EBDR, em camundongos com EBDR e em xenoenxertos humanos de EBDR.

Subsequentemente, um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, de fases 1 e 2 avaliou feridas pareadas de nove pacientes com EBDR recebendo B-VEC tópico ou placebo repetidamente ao longo de 12 semanas. Não foram observados eventos adversos relacionados ao B-VEC de grau 2 ou superior ou descamação do vetor ou imunorreagentes da pele ligados ao tecido.

Anticorpos para HSV-1 e C7 às vezes apresentaram-se na linha de base ou aumentaram após o tratamento com B-VEC sem um impacto aparente na segurança ou eficácia.

Os objetivos primários e secundários da expressão de C7, montagem de fibrilas de ancoragem, redução da área de superfície da ferida, duração do fechamento da ferida e tempo até o fechamento da ferida após o tratamento com B-VEC foram atendidos.

Um desfecho secundário de gravidade da dor relatada pelo paciente não foi avaliado, dada a pequena proporção de feridas tratadas. Um parâmetro secundário de avaliação global não foi perseguido devido à redundância em relação a outros parâmetros.

Esses estudos mostram que o B-VEC é uma terapia corretiva molecular tópica segura e de fácil administração e tolerabilidade que promove a cicatrização de feridas em pacientes com epidermólise bolhosa distrófica recessiva.

Veja também sobre "Genética - conceitos básicos", "Cuidados com a pele" e "Colagenoses: o que são".

 

Fontes:
Nature Medicine, publicação em 28 de março de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 28 de março de 2022.