Pesquisadores eliminam completamente tumores pancreáticos em camundongos, sem que se desenvolva resistência

No Brasil, de acordo com as estimativas mais recentes do INCA, são esperados cerca de 13.240 casos novos anuais de câncer de pâncreas para cada ano do triênio 2026–2028, sendo esse um dos tipos mais agressivos de câncer. A detecção em estágios avançados e a eficácia limitada das opções terapêuticas fazem com que a taxa de sobrevida em cinco anos após o diagnóstico permaneça em torno de 10%. Contudo, a pesquisa na área vem ganhando impulso e começa a mudar o paradigma após décadas de progresso muito limitado.

Mariano Barbacid, chefe do Grupo de Oncologia Experimental do Centro Nacional de Pesquisa Oncológica (CNIO), na Espanha, desenvolveu uma terapia que elimina com sucesso tumores pancreáticos em camundongos de forma completa e duradoura, sem efeitos colaterais significativos. O estudo foi publicado na revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).

“Esses estudos abrem caminho para o desenvolvimento de novas terapias combinadas que podem melhorar a sobrevida de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC – o tipo mais comum de câncer de pâncreas)”, afirmam os autores no artigo. “Estes resultados definem o rumo para o desenvolvimento de novos ensaios clínicos.”

Os primeiros medicamentos direcionados a alvos moleculares para o câncer de pâncreas foram aprovados em 2021, após meio século sem melhorias em relação à quimioterapia convencional. Esses novos medicamentos bloqueiam a ação do KRAS, um gene mutado em 90% das pessoas com câncer de pâncreas. No entanto, sua eficácia é modesta, pois o tumor se torna resistente após alguns meses.

A questão da resistência aos medicamentos inibidores de KRAS é abordada no novo estudo de Barbacid, pioneiro tanto na pesquisa do KRAS quanto no desenvolvimento de modelos animais para o câncer de pâncreas.

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A estratégia adotada pelo grupo do CNIO foi bloquear a ação do oncogene KRAS em três pontos, em vez de apenas um; é mais difícil quebrar uma viga se ela estiver fixada no teto em três pontos, em vez de apenas um. E, de fato, após a eliminação genética de três moléculas da via de sinalização do KRAS em modelos de camundongos, os tumores desapareceram permanentemente.

Aplicar a mesma estratégia em pacientes envolve a busca por medicamentos que bloqueiem a via molecular KRAS nos mesmos três pontos. A equipe empregou uma terapia tripla, que combinou um inibidor experimental de KRAS (daraxonrasibe) com um medicamento aprovado para certos adenocarcinomas pulmonares (afatinibe) e um degradador de proteínas (SD36).

O tratamento foi aplicado a três modelos murinos de adenocarcinoma ductal pancreático e, em todos eles, foi induzida uma regressão significativa e duradoura desses tumores experimentais, sem causar toxicidades significativas, afirmam os autores no artigo.

Sobre os próximos passos, Barbacid explica: “é importante entender que, embora resultados experimentais como os descritos aqui nunca tenham sido obtidos antes, ainda não estamos em condições de realizar ensaios clínicos com a terapia tripla.” Os autores enfatizam que otimizar a terapia tripla combinada para uso em um contexto clínico não será fácil. “(...) Apesar das limitações atuais, esses resultados podem abrir caminho para novas opções terapêuticas que melhorem o prognóstico clínico de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático em um futuro não muito distante.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Uma terapia combinada direcionada alcança regressão eficaz do câncer pancreático e previne a resistência tumoral

Significância

O desenvolvimento de inibidores de RAS representa um grande avanço no tratamento do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) impulsionado por KRAS. Inibidores de RAS(ON), como o daraxonrasibe (RMC-6236), levaram a melhorias significativas na sobrevida em comparação com dados históricos. Infelizmente, o rápido surgimento de resistência tumoral tem frustrado seu benefício terapêutico.

Este estudo descreve uma terapia combinada tripla composta por daraxonrasibe, juntamente com afatinibe, um inibidor irreversível de quinase EGFR/HER2, e SD36, um PROTAC seletivo de STAT3 que induz a regressão robusta de PDACs experimentais e evita o surgimento de resistência tumoral. Essa combinação tripla é bem tolerada em camundongos.

Em conjunto, esses estudos abrem caminho para o desenvolvimento de novas terapias combinadas que podem melhorar a sobrevida de pacientes com PDAC.

Resumo

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) tem uma das menores taxas de sobrevida entre os cânceres. Estudos recentes com inibidores de RAS abriram caminho para terapias mais eficazes, embora seu efeito benéfico ainda seja limitado, principalmente devido ao rápido surgimento de resistência tumoral.

Neste estudo, demonstrou-se que a ablação genética de três nós independentes envolvidos em vias de sinalização do KRAS – a jusante (RAF1), a montante (EGFR) e ortogonal (STAT3) – leva à regressão completa e permanente de PDACs ortotópicos induzidos por mutações em KRAS/TP53.

Da mesma forma, uma combinação de inibidores seletivos de KRAS (RMC-6236/daraxonrasibe), da família EGFR (afatinibe) e de STAT3 (SD36) induziu a regressão completa de tumores de PDAC ortotópicos, sem evidência de resistência tumoral por mais de 200 dias após o tratamento.

Essa terapia combinada também levou à regressão significativa de tumores em camundongos geneticamente modificados, bem como de xenotransplantes tumorais derivados de pacientes, na ausência de recidivas tumorais. É importante ressaltar que essa terapia combinada foi bem tolerada.

Em resumo, esses resultados devem orientar o desenvolvimento de novos ensaios clínicos que possam beneficiar pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático.

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Fontes:
PNAS, Vol. 122, Nº 49, em 02 de dezembro de 2025.
CNIO, notícia publicada em 29 de janeiro de 2025.