Pesquisadores criam nova molécula capaz de ativar as vias de morte celular em células cancerígenas
As células cancerígenas adquirem alterações genéticas que reprogramam a expressão de milhares de genes, para promover o rápido crescimento celular e bloquear vias que induzem a morte celular.
Em estudo publicado na revista Nature, pesquisadores de Stanford relatam o desenvolvimento de moléculas que transformam a BCL6, uma proteína que promove o câncer ao reprimir a transcrição de vários genes, em um ativador transcricional. As moléculas usadas para induzir essa transformação constituem uma nova classe de compostos para investigação como potenciais medicamentos anticancerígenos.
A pesquisa partiu da seguinte ideia: dentro de cada câncer existem moléculas que estimulam o crescimento mortal e incontrolável. E se os cientistas pudessem ligar essas moléculas a outras que fazem as células se autodestruírem? Poderiam os próprios condutores da sobrevivência de um câncer, em vez disso, ativar o programa para sua destruição?
Em experimentos de laboratório com células de um câncer no sangue, linfoma difuso de grandes células B, os pesquisadores projetaram e construíram moléculas que ligaram duas proteínas: BCL6, uma proteína mutante da qual o câncer depende para crescer agressivamente e sobreviver, e uma proteína celular normal que ativa qualquer gene do qual ela se aproxima.
A nova construção, uma molécula em forma de halter, é diferente de tudo visto na natureza. A BCL6, em uma extremidade do halter, guia a molécula em direção aos genes de morte celular que fazem parte do DNA de cada célula e são usados para se livrar das células que não são mais necessárias. Mas quando uma pessoa tem linfoma difuso de grandes células B, a BCL6 desativou esses genes de morte celular, tornando as células essencialmente imortais.
Quando o halter, guiado pela BCL6, se aproxima dos genes de morte celular, a proteína normal no final do halter arma esses genes. Ao contrário de outros processos na célula que podem ser revertidos, ativar os genes de morte celular é irreversível.
A nova abordagem pode ser uma melhoria em relação à difícil tarefa de usar medicamentos para bloquear todas as moléculas BCL6. Com as moléculas em forma de halteres, basta religar apenas uma porção das moléculas BCL6 para matar as células.
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O conceito poderia funcionar para metade de todos os cânceres, que têm mutações conhecidas que resultam em proteínas que impulsionam o crescimento, segundo o Dr. Gerald Crabtree, biólogo do desenvolvimento em Stanford e autor do estudo. E como o tratamento depende das proteínas mutantes produzidas pelas células cancerígenas, ele pode ser extremamente específico, poupando as células saudáveis.
Dr. Crabtree explicou as duas áreas de descoberta que tornaram o trabalho possível. Uma delas é a descoberta de “genes condutores” – várias centenas de genes que, quando sofrem mutação, impulsionam a disseminação do câncer.
A segunda é a descoberta de vias de morte nas células. Esses caminhos, disse o Dr. Crabtree, “são usados para eliminar células que por um motivo ou outro começaram a agir descontroladamente” – caso de 60 bilhões de células em cada indivíduo todos os dias.
A missão era fazer com que os caminhos que impulsionam o crescimento das células cancerígenas se comunicassem com os caminhos silenciados que conduzem à morte celular, algo que normalmente não fariam.
Quando a molécula híbrida chegou ao DNA das células, ela não apenas ativou os genes de morte celular, mas também fez mais. A BCL6 guiou o híbrido para outros genes que o câncer havia silenciado. O híbrido ativou esses genes novamente, criando um caos interno na célula.
“A célula nunca experimentou isso”, disse o Dr. Louis Staudt, diretor do Centro de Genômica do Câncer no Instituto Nacional do Câncer nos Estados Unidos. O Dr. Staudt escreveu um editorial para acompanhar o artigo do Dr. Crabtree.
“A BCL6 é o princípio organizador dessas células cancerígenas”, explicou. Quando sua função é totalmente interrompida, “a célula perdeu sua identidade e diz: ‘algo muito errado está acontecendo aqui. É melhor eu morrer.’”
Mas o principal efeito do tratamento experimental foi ativar os genes da morte celular, disse o Dr. Crabtree. “Esse é o efeito terapêutico”, disse ele.
O grupo testou sua molécula híbrida em camundongos, onde parecia segura. Mas, observou o Dr. Staudt, “os humanos são muito diferentes dos ratos”.
Confira abaixo o resumo do artigo publicado.
Religando os condutores do câncer para ativar a apoptose
Genes que conduzem a proliferação, sobrevivência, invasão e metástase de células malignas foram identificados para muitos cânceres humanos. Estudos independentes identificaram vias de morte celular que eliminam as células para o bem do organismo.
A coexistência de vias de morte celular com mutações condutoras sugere que o condutor do câncer pode ser reconectado para ativar a morte celular usando indutores químicos de proximidade (CIPs, do inglês chemical inducers of proximity).
Neste estudo, descreveu-se uma nova classe de moléculas chamadas CIPs transcricionais/epigenéticas (TCIPs) que recrutam o condutor do câncer endógeno, ou um fator de transcrição a jusante, para os promotores de genes de morte celular, ativando assim sua expressão.
Os pesquisadores focaram no linfoma difuso de grandes células B, no qual o fator de transcrição do linfoma de células B 6 (BCL6) está desregulado. BCL6 se liga aos promotores de genes de morte celular e suprime epigeneticamente sua expressão.
Produziu-se TCIPs ligando covalentemente pequenas moléculas que ligam BCL6 àquelas que se ligam a ativadores transcricionais que contribuem para o programa oncogênico, como BRD4. A molécula mais potente, TCIP1, aumenta a ligação de BRD4 em 50% sobre os locais de ligação genômica de BCL6 para produzir alongamento transcricional em genes-alvo pró-apoptóticos em 15 minutos, enquanto reduz a ligação de BRD4 sobre intensificadores em apenas 10%, refletindo um mecanismo de ganho de função.
A TCIP1 mata linhas celulares do linfoma difuso de grandes células B, incluindo linhas mutantes TP53 resistentes à quimioterapia, em EC50 de 1-10 nM em 72 horas e exibe efeitos específicos de células e específicos de tecidos, capturando a especificidade combinatória inerente à transcrição.
O conceito de TCIP também tem aplicações terapêuticas na regulação da expressão de genes para medicina regenerativa e distúrbios do desenvolvimento.
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Fontes:
Nature, publicação em 26 de julho de 2023.
The New York Times, notícia publicada em 26 de julho de 2023.