Pesquisadores criam mapa molecular da cardiomiopatia hipertrófica
Uma equipe internacional, liderada por pesquisadores da Harvard Medical School, do Brigham and Women’s Hospital e do Max Delbrück Center for Molecular Medicine, na Alemanha, criou um mapa detalhado da atividade molecular subjacente à cardiomiopatia hipertrófica (CMH), uma forma comum de doença cardíaca que faz com que o músculo cardíaco se torne espesso e rígido, podendo levar à insuficiência cardíaca ou à parada cardíaca súbita.
As descobertas, publicadas na revista Science Translational Medicine, oferecem insights sobre as alterações que impulsionam a CMH, o que, por sua vez, pode orientar tratamentos atuais e futuros.
“Mapear o cenário molecular da cardiomiopatia hipertrófica é fundamental para avançar na compreensão da doença, aprimorar o atendimento aos pacientes e desenvolver novas abordagens terapêuticas”, afirmou Christine Seidman, coautora sênior do estudo, professora de medicina da HMS no Brigham and Women’s Hospital e professora de genética na HMS.
“Ao analisar quase um milhão de células cardíacas, obtivemos insights importantes sobre as alterações moleculares que fundamentam a CMH”, acrescentou Seidman.
O trabalho revela diferenças entre a CMH de origem genética e a não genética, bem como entre os estágios inicial e avançado da doença. De fato, segundo os autores, os resultados demonstram que a CMH causada por um defeito genético é distinta da forma não genética, e as alterações moleculares observadas na CMH genética provavelmente resultam em uma maior incidência de arritmias e em uma progressão mais acentuada para a insuficiência cardíaca do que na forma não genética.
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O Seidman Lab, liderado por Christine e pelo coautor sênior Jonathan Seidman, professor de genética no Blavatnik Institute da HMS, é referência em pesquisas sobre CMH há décadas. Christine Seidman, que também atua na prática clínica como cardiologista, traz sua experiência no atendimento a pacientes para o laboratório, onde ela é complementada pela formação de Jonathan Seidman em genética. Desde 1990, a equipe deles fez descobertas cruciais sobre as bases genéticas e moleculares da CMH, que abriram caminho para o primeiro tratamento de precisão para a doença, chamado mavacamten (Camzyos), aprovado pela FDA em 2022.
A equipe responsável pelo novo estudo, co-liderada pelo cardiologista Yuri Kim, professor assistente de medicina na HMS e atuante no Brigham and Women’s Hospital, e por Eleonora Adami, do laboratório Hübner no Max Delbrück Center, caracterizou as assinaturas celulares e moleculares da CMH.
Os pesquisadores utilizaram o sequenciamento de RNA de núcleo único para analisar tecido cardíaco de 47 pacientes com CMH em diferentes estágios, desde as fases iniciais até as mais avançadas da doença, incluindo indivíduos com formas genéticas e não genéticas. Eles compararam esses perfis de expressão gênica com dados provenientes de corações saudáveis de doadores e de tecidos cardíacos afetados pela cardiomiopatia dilatada, uma condição na qual o ventrículo esquerdo se dilata, tornando as paredes da câmara mais finas.
Os dados coletados a partir de quase um milhão de células cardíacas individuais permitiram a criação de um mapa que detalha a atividade gênica alterada de acordo com o estágio da doença e o perfil genético.
A CMH de origem genética apresentou, proporcionalmente, menos células do músculo cardíaco do que a CMH não genética e o tecido saudável de doadores. Os pesquisadores também identificaram o gene PRR16 como um possível contribuinte para o aumento dos cardiomiócitos (células cardíacas), uma característica marcante da CMH. Além disso, amostras de CMH genética apresentaram uma expressão elevada de genes relacionados a arritmias cardíacas e fibrose, fatores que contribuem para a progressão da doença.
A equipe identificou características distintas entre os estágios iniciais e os estágios avançados da CMH. Os fibroblastos – células responsáveis pela produção e manutenção da matriz extracelular que envolve as células – apresentaram uma menor expressão de colágeno IV, uma deficiência que, segundo os pesquisadores, provavelmente desestabiliza essa matriz.
Em uma etapa final, os pesquisadores demonstraram que um modelo de inteligência artificial treinado com os dados de expressão gênica do estudo foi capaz de distinguir com precisão entre os estágios inicial e avançado da CMH, diferenciar a CMH da cardiomiopatia dilatada e identificar corretamente se a CMH era de origem genética ou não. O modelo conseguiu realizar essas mesmas distinções baseando-se exclusivamente nos dados de expressão gênica de fibroblastos.
“Foi uma descoberta surpreendente”, afirmou Kim, “já que as cardiomiopatias são, habitualmente, consideradas doenças que acometem apenas as células do músculo cardíaco.”
“Ao mapear a expressão gênica com resolução de célula única ao longo dos estágios da doença e de seus subtipos genéticos, construímos uma assinatura molecular do espectro clínico da CMH”, acrescentou o coautor sênior Norbert Hübner, do Max Delbrück Center. “Isso deve servir de base para trabalhos futuros voltados a tratamentos mais direcionados.”
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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
O panorama molecular da cardiomiopatia hipertrófica em diferentes estágios e genótipos da doença
A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é caracterizada por espessamento assimétrico da parede cardíaca, hipercontratilidade, disfunção diastólica e fibrose. Variantes patogênicas em genes do sarcômero causam CMH, mas anormalidades comparáveis ocorrem em pacientes com doença inexplicada, embora com menos eventos adversos.
Para investigar os mecanismos da doença específicos de cada estágio e genótipo, realizou-se o sequenciamento de RNA de núcleo único em tecidos cardíacos de 47 pacientes com CMH, abrangendo desde casos de CMH obstrutiva com função sistólica preservada até CMH em estágio terminal, comparando-os com corações de doadores saudáveis e com corações afetados por cardiomiopatia dilatada.
Identificou-se programas transcricionais associados a hipertrofia de cardiomiócitos, fibrose e remodelamento vascular. Amostras de CMH em estágio inicial, positivas para variantes patogênicas, apresentaram redução na abundância de cardiomiócitos e expansão de um estado pró-arrítmico nos cardiomiócitos.
Identificou-se o PRR16 como um gene associado ao crescimento de cardiomiócitos na CMH e validou-se seu aumento de expressão por hibridização de RNA in situ e em um modelo de CMH com cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas.
Em amostras de CMH, alterações na composição dos fibroblastos foram associadas à ativação pró-fibrótica e ao remodelamento adverso da matriz extracelular, acompanhados por redução da expressão de colágeno IV (COL4A1/COL4A2) e por anormalidades ultraestruturais da membrana basal.
As amostras de CMH também exibiram extensas alterações vasculares, incluindo mudanças nas subpopulações de células endoteliais, redução da abundância de pericitos sugestiva de disfunção microvascular e aumento da sinalização do fator de crescimento endotelial vascular C (VEGF-C), associado à linfangiogênese.
Abordagens de aprendizado de máquina supervisionado e não supervisionado distinguiram a CMH da cardiomiopatia dilatada e previram com precisão o status do genótipo na CMH em estágio inicial a partir de perfis transcricionais resolvidos por tipo celular, revelando um remodelamento generalizado impulsionado pelo genótipo.
Em conjunto, essas descobertas revelam programas de remodelamento multicelular associados ao genótipo na CMH, fornecendo informações sobre os mecanismos subjacentes a arritmia, fibrose, disfunção microvascular e progressão da insuficiência cardíaca.
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Fontes:
Science Translational Medicine, Vol. 18, Nº 867, em 16 de setembro de 2026.
Harvard Medical School, notícia publicada em 17 de setembro de 2026.