Outro medicamento inibidor da PCSK9 prova seu valor para crianças com colesterol alto hereditário
Para crianças com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe) não controlada por estatinas, a adição de alirocumabe (Praluent) ao tratamento reduziu o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), mostrou um ensaio clínico randomizado publicado no JAMA Pediatrics.
O inibidor da PCSK9 reduziu significativamente o LDL-C em comparação com o placebo em ambas as coortes estudadas às 24 semanas, relataram Raul Santos, MD, PhD, do Hospital da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo no Brasil, e colegas.
A redução média dos mínimos quadrados (MQ) desde a linha de base em relação ao placebo foi de 43,3% na coorte que recebeu o medicamento a cada 2 semanas e de 33,8% na coorte que o recebeu a cada 4 semanas.
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Alguns pacientes pediátricos não conseguem atingir as metas de LDL-C, apesar de altas doses de estatinas ou de terapias hipolipemiantes (THLs) multiagentes, observaram Santos e colegas. “São necessárias THLs adicionais para estes pacientes, para ajudar a controlar as concentrações de LDL-C e reduzir o risco de doença aterosclerótica na idade adulta”, escreveram eles.
Foi demonstrado que anticorpos monoclonais direcionados à PCSK9 reduzem o LDL-C e outras lipoproteínas aterogênicas em adultos com hiperlipidemia, incluindo aqueles com HFHe. O evolocumabe (Repatha) também ganhou indicação para tratamento de HF pediátrica com base em um estudo de 24 semanas de HFHe mostrando 38,3 pontos percentuais a mais de redução de LDL-C do que com placebo quando administrado mensalmente.
Um estudo anterior de fase II para determinação da dose em crianças e adolescentes sugeriu que o mesmo aconteceria com o alirocumabe, “consistente com as reduções relatadas em adultos, apoiando investigações adicionais na HFHe pediátrica”, acrescentaram Santos e colegas.
Os novos resultados da fase III preenchem três lacunas de conhecimento, disse Santos.
“Primeiro, podemos começar a tratar crianças a partir dos 8 anos de idade (havia evidências anteriores com evolocumabe para crianças de 10 anos de idade ou mais)”, escreveu ele. “Segundo, adicionamos a possibilidade de tratar com regimes diferentes (a cada 2 ou 4 semanas). E terceiro, demonstramos pela primeira vez que a inibição da PCSK9 em pacientes pediátricos reduz não apenas o LDL-C, mas também a lipoproteína(a) pró-aterogênica.”
Entre as reduções significativas versus placebo através de testes hierárquicos dos primeiros 12 desfechos secundários estudados, houve diferenças significativas de -15,2% e -24,9% na variação percentual média ajustada da lipoproteína(a) com dosagem a cada 2 e 4 semanas, respectivamente.
No artigo publicado, os pesquisadores relatam que muitos pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe) não conseguem atingir as concentrações recomendadas de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) apenas com estatinas e necessitam de terapia hipolipemiante (THL) adjuvante; o uso de alirocumabe em pacientes pediátricos requer avaliação.
O objetivo deste estudo, portanto, foi avaliar a eficácia do alirocumabe em pacientes pediátricos com HFHe inadequadamente controlada.
Este foi um ensaio clínico randomizado de fase 3 realizado entre maio de 2018 e agosto de 2022 em 43 centros em 24 países. Foram incluídos pacientes pediátricos de 8 a 17 anos com HFHe, LDL-C de 130 mg/dL ou mais e recebendo estatinas ou outras THLs.
Após inscrição consecutiva em coortes de dosagem, 25 dos 99 pacientes selecionados para dosagem a cada 2 semanas (Q2W) falharam na triagem; 25 dos 104 pacientes selecionados para dosagem a cada 4 semanas (Q4W) falharam na triagem. Um total de 70 dos 74 pacientes do Q2W (95%) e 75 dos 79 pacientes do Q4W (95%) completaram o período duplo-cego.
Os pacientes foram randomizados 2:1 para alirocumabe subcutâneo ou placebo e Q2W ou Q4W. A dosagem foi baseada no peso (40 mg para Q2W ou 150 mg para Q4W se <50 kg; 75 mg para Q2W ou 300 mg para Q4W se ≥50 kg) e ajustada na semana 12 se o LDL-C fosse 110 mg/dL ou superior na semana 8. Após o período duplo-cego de 24 semanas, os pacientes poderiam receber alirocumabe em um período aberto de 80 semanas.
O desfecho primário foi a alteração percentual no LDL-C desde o início até a semana 24 em cada coorte.
Entre 153 pacientes randomizados para receber alirocumabe ou placebo (idade média [intervalo], 12,9 [8-17] anos; 87 [56,9%] mulheres), o alirocumabe mostrou reduções estatisticamente significativas no LDL-C versus placebo em ambas as coortes na semana 24.
A diferença média dos mínimos quadrados na variação percentual em relação à linha de base foi de -43,3% (IC 97,5%, -56,0 a -30,7; P <0,001) para Q2W e -33,8% (IC 97,5%, -46,4 a -21,2; P <0,001) para Q4W.
A análise hierárquica dos parâmetros secundários de eficácia demonstrou melhorias significativas em outros parâmetros lipídicos nas semanas 12 e 24 com alirocumabe.
Dois pacientes que receberam alirocumabe com dosagem a cada 4 semanas apresentaram eventos adversos que levaram à descontinuação. Nenhuma diferença significativa na incidência de eventos adversos foi observada entre os grupos de tratamento. Os resultados do período aberto foram consistentes com o período duplo-cego.
Os resultados deste estudo indicam que o alirocumabe com dosagem a cada 2 ou 4 semanas pode ser significativamente útil para reduzir o colesterol LDL e outros parâmetros lipídicos e ser bem tolerado em pacientes pediátricos com HFHe inadequadamente controlados com estatinas.
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Fontes:
JAMA Pediatrics, publicação em 05 de fevereiro de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 05 de fevereiro de 2024.