Novo agonista do receptor de GLP-1 oral, orforglipron, levou a quase 15% de perda de peso

O orforglipron, um agonista do receptor de GLP-1 experimental não peptídico, ajudou as pessoas com obesidade a perder uma quantidade significativa de peso em um estudo de fase II.

Testado em quatro doses diárias – 12, 24, 36 ou 45 mg – os pacientes em orforglipron perderam entre 8,6% a 12,6% do peso corporal em comparação com uma alteração de 2% observada no placebo na semana 26, atingindo o desfecho primário, relataram Sean Wharton, MD, da Wharton Weight Management Clinic em Toronto, e colegas.

Também alcançando o desfecho secundário do estudo, aqueles em orforglipron perderam até uma média de 14,7% do peso corporal na semana 36:

• Dose de 12 mg: queda de -9,4%, queda de -9,8 kg
• Dose de 24 mg: -12,5%, -13,6 kg
• Dose de 36 mg: -13,5%, -14,2 kg
• Dose de 45 mg: -14,7%, -15,4 kg
• Dose de placebo: -2,3%, -2,4 kg

As descobertas foram apresentadas nas Sessões Científicas da American Diabetes Association (ADA) e publicadas simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

“A boa notícia é que o orforglipron pode ser tomado sem restrição de alimentos, água ou outros medicamentos”, destacou Wharton na apresentação da ADA. Os pacientes neste estudo tomaram o agente ou o placebo correspondente todas as manhãs, sem restrições no horário das refeições. Ele acrescentou que, na marca de 36 semanas, o declive da perda de peso ainda não havia se estabilizado, sugerindo que esses pacientes poderiam obter ainda mais perda de peso do que a observada aqui.

Todos os pacientes neste estudo estavam livres de diabetes no início do estudo (HbA1c abaixo de 6,5%). “Minha esperança é que isso se torne um medicamento pré-diabetes”, disse ele.

Quando questionado sobre a recuperação de peso, Wharton observou que espera que a recuperação de peso ocorra se o agente for interrompido. “Não espero que os pacientes interrompam uma intervenção eficaz que realmente os está ajudando”, afirmou.

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Dois agonistas do receptor de GLP-1 no mercado atualmente são aprovados pela FDA para controle de peso, embora ambos sejam injetáveis: 3,0 mg de liraglutida (Saxenda) uma vez ao dia e 2,4 mg de semaglutida (Wegovy) uma vez por semana. No estudo STEP 1 do Wegovy, os pacientes com obesidade perderam uma média de 14,9% do peso corporal basal após 68 semanas de tratamento quando o medicamento foi adicionado à intervenção no estilo de vida, que é uma perda de peso semelhante à observada aqui com a dose máxima de orforglipron.

Wharton apontou no estudo atual que os pacientes receberam educação sobre alimentação saudável e exercícios, mas não havia metas obrigatórias de intervenção no estilo de vida. No estudo de Wegovy, os participantes foram encorajados a atingir um déficit de 500 kcal por dia combinado com uma meta de 150 minutos de atividade física por semana.

Enquanto apenas 9% dos pacientes com placebo atingiram pelo menos 10% de redução de peso em 36 semanas, isso foi alcançado por 46% (grupo de 12 mg) a 69% (grupo de 45 mg) de pacientes com orforglipron. Entre 22% (grupo de 12 mg) a 48% (grupo de 45 mg) foram capazes de alcançar uma redução de peso corporal de pelo menos 15% até o final do estudo versus apenas 1% daqueles com placebo.

O grupo de 45 mg também alcançou uma queda de 13,6 cm na circunferência da cintura versus uma queda de 4 cm observada no placebo, além de uma redução de 5,5 pontos no IMC em comparação com uma queda de 0,9 ponto no placebo.

Além dos benefícios apenas para o peso corporal, o orforglipron também foi associado a melhorias significativas na pressão arterial sistólica (queda de até 10,5 mmHg versus queda de 1,8 mmHg com placebo na semana 36). Não houve diferenças na pressão arterial diastólica, no entanto.

Aqueles em tratamento com orforglipron também observaram melhorias nos lipídios em jejum, incluindo triglicerídeos, colesterol total, colesterol HDL, colesterol não HDL, colesterol LDL e colesterol VLDL.

Como esperado com um agonista do receptor GLP-1, os eventos adversos gastrointestinais foram mais comuns, incluindo náuseas, vômitos, constipação e diarreia. Wharton observou que estes eram mais comuns durante a fase de escalonamento da dose e levaram à descontinuação de 10-17% dos grupos de orforglipron. “Essas descobertas sugerem que doses iniciais mais baixas e escalonamento mais lento da dose são indicados para reduzir os eventos gastrointestinais e atingir a dose-alvo; esse é o conceito usado para agonistas do receptor de GLP-1 injetáveis”, sugeriram os pesquisadores.

Também consistente com a classe GLP-1, houve um pequeno aumento na frequência cardíaca (até +7,4 bpm com orforglipron vs -1,8 bpm para placebo).

Entre os 272 participantes do estudo, o peso corporal médio inicial foi de 108,7 kg e o IMC foi de 37,9.

Agonista do receptor de GLP-1 oral diário orforglipron para adultos com obesidade

A obesidade é um importante fator de risco para muitas das principais causas de doença e morte em todo o mundo. São necessários dados sobre a eficácia e segurança do agonista do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) não peptídico orforglipron como uma terapia oral uma vez ao dia para redução de peso em adultos com obesidade.

Neste estudo duplo-cego randomizado de fase 2, foram incluídos adultos com obesidade ou com sobrepeso mais pelo menos uma condição coexistente relacionada ao peso e sem diabetes. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber orforglipron em uma das quatro doses (12, 24, 36 ou 45 mg) ou placebo uma vez ao dia por 36 semanas. A alteração percentual da linha de base no peso corporal foi avaliada na semana 26 (desfecho primário) e na semana 36 (desfecho secundário).

Um total de 272 participantes foram randomizados. No início do estudo, o peso corporal médio era de 108,7 kg e o índice de massa corporal médio era de 37,9. Na semana 26, a alteração média desde a linha de base no peso corporal variou de -8,6% a -12,6% nas coortes de dose de orforglipron e foi de -2,0% no grupo placebo. Na semana 36, a variação média variou de -9,4% a -14,7% com orforglipron e foi de -2,3% com placebo.

Uma redução de peso de pelo menos 10% na semana 36 ocorreu em 46 a 75% dos participantes que receberam orforglipron, em comparação com 9% que receberam placebo. O uso de orforglipron levou à melhora em todas as medidas pré-especificadas relacionadas ao peso e cardiometabólicas.

Os eventos adversos mais comuns relatados com orforglipron foram eventos gastrointestinais, que foram leves a moderados, ocorreram principalmente durante o aumento da dose e levaram à descontinuação de orforglipron em 10 a 17% dos participantes em coortes de dose. O perfil de segurança do orforglipron foi consistente com o da classe de agonistas do receptor de GLP-1.

O estudo concluiu que o orforglipron oral diário, um agonista do receptor de GLP-1 não peptídico, foi associado à redução de peso. Os eventos adversos relatados com orforglipron foram semelhantes aos dos agonistas dos receptores de GLP-1 injetáveis.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 23 de junho de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 24 de junho de 2023.