Novas descobertas ajudam a explicar como a COVID-19 domina o sistema imunológico, sugerindo a dinâmica mitocondrial como mediadora parcial do efeito do SARS-CoV-2 na imunidade inata

O surgimento do SARS-CoV-2 (COVID-19) tem estressado os sistemas econômicos e de saúde globais. Relatórios anteriores mostraram que o SARS-CoV-2 induziu uma resposta imune inata distinta, embora leve, que foi muito mais baixa em comparação com outros vírus respiratórios. A infecção por SARS-CoV-2 induziu especificamente níveis baixos de IFN-I e IFN-III em vários modelos celulares. Essa resposta imune inata atenuada específica poderia explicar como os indivíduos mais velhos, que provavelmente apresentam declínio das células imunes relacionado à idade, estão em risco de mortalidade por SARS-CoV-2.

No entanto, os mecanismos pelos quais o SARS-CoV-2 evita a sinalização imune inata não são claros. Um mecanismo potencial é a mediação mitocondrial, já que os dados transcriptômicos do SARS-CoV-2 foram enriquecidos para processos de organização mitocondrial. Ainda assim, o papel das mitocôndrias na infecção por SARS-CoV-2 é amplamente indeterminado.

Nesse contexto, buscando entender por que a COVID-19 é capaz de suprimir a resposta imunológica do corpo, uma nova pesquisa da Escola de Gerontologia Leonard Davis da USC sugere que as mitocôndrias são uma das primeiras linhas de defesa contra a COVID-19 e identifica as principais diferenças em como o SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19, afeta genes mitocondriais quando comparado a outros vírus.

Essas diferenças oferecem possíveis explicações de por que adultos mais velhos e pessoas com disfunção metabólica, como aquelas com diabetes e doenças cardíacas, têm respostas mais graves à COVID-19 do que outros indivíduos e também fornecem um ponto de partida para abordagens mais direcionadas que podem ajudar a identificar terapêuticas, diz o autor sênior do estudo Pinchas Cohen, professor de gerontologia, medicina e ciências biológicas e reitor da Escola Leonard Davis da USC.

Leia sobre "Como o coronavírus entra no tecido respiratório e explora as defesas" e "Hipertensão e diabetes e maior risco de infecção por COVID-19".

“Se você já tem disfunção mitocondrial e metabólica, então você pode, como resultado, ter uma primeira linha de defesa ruim contra a COVID-19. Trabalhos futuros devem considerar a biologia mitocondrial como um alvo primário de intervenção para o SARS-CoV-2 e outros coronavírus,” ele disse.

O estudo, publicado na revista Nature Scientific Reports, expande as descobertas recentes de que a COVID-19 silencia a resposta inflamatória inata do corpo e relata que ela o faz desviando os genes mitocondriais de sua função normal.

“Já sabíamos que nossa resposta imunológica não estava montando uma defesa bem-sucedida contra a COVID-19, mas não sabíamos por quê”, disse o autor principal Brendan Miller, estudante sênior de doutorado na Escola Leonard Davis da USC. “O que fizemos de maneira diferente foi observar como o vírus ataca especificamente as mitocôndrias, uma organela celular que é uma parte crucial do sistema imunológico inato do corpo e da produção de energia.”

Para chegar às descobertas, os pesquisadores analisaram a resposta do transcriptoma mitocondrial do hospedeiro ao SARS-CoV-2 em modelos de células múltiplas e amostras clínicas.

Sabendo que o SARS-CoV-2 induz uma resposta imune inata silenciada em comparação com outros vírus respiratórios, os pesquisadores avaliaram a hipótese de que a dinâmica mitocondrial pode mediar parcialmente este efeito do SARS-CoV-2 na imunidade inata.

Foi demonstrado que os polipeptídeos codificados por quadros de leitura aberta de SARS-CoV e SARS-CoV-2 se localizam na mitocôndria e interrompem a sinalização da proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS, do inglês Mitocondrial Antiviral Signaling). Daí formulou-se a hipótese de que o SARS-CoV-2 regularia distintamente o transcriptoma mitocondrial.

Os pesquisadores analisaram vários dados RNASeq disponíveis publicamente derivados de células primárias, linhas celulares e amostras clínicas (ou seja, fluido de lavagem broncoalveolar e pulmão).

Com isso, relatou-se que o SARS-CoV-2 não regulou dramaticamente (1) a expressão do gene codificado pelo DNA mitocondrial ou (2) a expressão da MAVS, e (3) os genes mitocondriais codificados pelo núcleo de regulação negativa do SARS-CoV-2, relacionados à respiração celular e ao Complexo I.

Assim, a principal descoberta é que o SARS-CoV-2 reduz os níveis do grupo de proteínas mitocondriais conhecidas como Complexo I, que são codificadas pelo DNA nuclear. É possível que esse efeito “acalme” a produção metabólica da célula e a geração de espécies reativas de oxigênio, que quando funcionam corretamente, produzem uma resposta inflamatória que pode matar um vírus, afirmam os autores.

“A COVID-19 está reprogramando a célula para não produzir essas proteínas relacionadas ao Complexo I. Essa pode ser uma maneira pela qual o vírus continua a se propagar”, diz Miller, que observa que isso, junto com outras observações do estudo, ainda precisa ser validado em experiências futuras.

O estudo também revelou que o SARS-CoV-2 não altera os níveis da proteína mensageira, o mRNA da MAVS, que geralmente informa à célula que um ataque viral aconteceu. Normalmente, quando essa proteína é ativada, ela funciona como um sistema de alarme, avisando a célula para se autodestruir para que o vírus não possa se replicar, diz Miller.

Além disso, os pesquisadores descobriram que os genes codificados pelas mitocôndrias não estavam sendo ativados ou desativados pelo SARS-CoV-2 – um processo que se acredita produzir energia que pode ajudar a célula a escapar de um vírus – em taxas esperadas quando confrontadas com um vírus.

"Este estudo adiciona a um crescente corpo de pesquisa sobre as interações mitocondrial-COVID e apresenta tecidos e efeitos específicos de células que devem ser cuidadosamente considerados em experimentos futuros", disse Cohen.

Veja também: "Infecção do corpo carotídeo pelo SARS-CoV-2 pode ser responsável pela hipoxemia silenciosa" e "Melatonina pulmonar modula a infecção por SARS-CoV-2".

 

Fontes:
Nature Scientific Reports, publicação em 08 de janeiro de 2021.
EurekAlert!, notícia publicada em 08 de janeiro de 2021.