Nova descoberta sobre a conexão entre obesidade e câncer sugere estratégias para melhorar a imunoterapia
Células do sistema imunológico chamadas macrófagos desempenham um papel inesperado na conexão complicada entre obesidade e câncer, descobriu uma equipe de pesquisa liderada pelo Vanderbilt University Medical Center.
A obesidade aumenta a frequência de macrófagos em tumores e induz sua expressão da proteína de checkpoint imunológico PD-1 – um alvo de imunoterapias contra o câncer. As descobertas, publicadas no periódico Nature, fornecem uma explicação mecanicista de como a obesidade pode contribuir tanto para o aumento do risco de câncer quanto para respostas aprimoradas à imunoterapia. Elas também podem sugerir estratégias para melhorar a imunoterapia e identificar pacientes que responderão melhor a tais tratamentos.
“A obesidade é o segundo principal fator de risco modificável para câncer, atrás apenas do tabagismo, e indivíduos obesos têm um risco maior de resultados piores. Mas eles também podem responder melhor à imunoterapia”, disse Jeffrey Rathmell, PhD, professor de imunobiologia e diretor do Vanderbilt Center for Immunobiology. “Como é possível que haja esse resultado pior por um lado, mas um resultado melhor por outro? Essa é uma questão interessante.”
A bolsista de pós-doutorado Jackie Bader, PhD, liderou os estudos para examinar a influência da obesidade no câncer e explorar esse “paradoxo da obesidade” – que a obesidade pode contribuir para a progressão do câncer, mas também melhorar a resposta à imunoterapia.
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Em um modelo de camundongo, os pesquisadores encontraram diferenças marcantes entre os macrófagos isolados de tumores em camundongos obesos versus magros. Embora a proteína PD-1 seja um alvo de imunoterapia normalmente pensado para atuar em células T, eles descobriram que os macrófagos em tumores de camundongos obesos expressavam níveis mais altos de PD-1, e que a PD-1 agia diretamente nos macrófagos para suprimir sua função.
Em amostras de tumores de pacientes com câncer renal, os pesquisadores também encontraram macrófagos expressando PD-1, e em biópsias de tumores endometriais humanos de pacientes antes e depois da perda de peso de 10%, eles mostraram que a expressão de PD-1 em macrófagos associados a tumores diminuiu após a perda de peso.
“Tivemos muita sorte de ter colaboradores que nos forneceram amostras dos mesmos pacientes antes e depois da perda de peso, o que reforçou as descobertas de nossos modelos de camundongos”, disse Bader.
O bloqueio de PD-1 com um medicamento de imunoterapia nos modelos de camundongos aumentou a atividade dos macrófagos associados ao tumor, incluindo sua capacidade de estimular células T.
Os estudos de imunoterapia contra o câncer se concentraram amplamente nas células T, porque elas são as células imunes que podem matar células cancerígenas, disseram Bader e Rathmell. Mas os macrófagos desempenham papéis importantes em influenciar o que as células T fazem.
“Sempre fui ‘do time dos macrófagos’”, disse Bader. “Os macrófagos são considerados como um caminhão de lixo: eles limpam a bagunça. Mas eles têm um enorme espectro de atividade para melhorar a resposta imune, e são mais plásticos e manipuláveis do que outras células imunes, o que os torna realmente interessantes.”
A presença de mais macrófagos expressando PD-1 em tumores em um ambiente obeso fornece uma explicação mecanicista para o paradoxo da obesidade, disseram Bader e Rathmell. O aumento da expressão de PD-1 suprime a vigilância imunológica por macrófagos – e subsequentemente suprime as células T ‘assassinas’ – permitindo que os tumores cresçam (o risco aumentado de câncer da obesidade). O bloqueio de PD-1 com imunoterapia permite que o número aumentado de macrófagos que expressam PD-1 atue (a resposta aprimorada à imunoterapia).
Atualmente, os inibidores de checkpoint imunológico funcionam em apenas 20% a 30% dos pacientes.
“Nós claramente queremos encontrar maneiras de fazer as imunoterapias funcionarem melhor e, no cenário obeso, elas funcionam melhor naturalmente”, disse Rathmell. “Entender como esses processos estão funcionando biologicamente pode nos dar pistas sobre como melhorar a imunoterapia em geral.”
As descobertas também sugerem que examinar os níveis de macrófagos tumorais que expressam PD-1 pode ajudar a identificar pacientes que responderão melhor à imunoterapia.
“Pode ser que quanto maior a proporção de macrófagos que expressam PD-1 que um tumor tem, melhor será a resposta à imunoterapia”, disse Rathmell.
Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
Obesidade induz PD-1 em macrófagos para suprimir a imunidade antitumoral
A obesidade é um fator de risco importante para progressão e metástase de muitos cânceres, mas pode, em alguns casos, aumentar a sobrevivência e as respostas a terapias de bloqueio de checkpoint imunológico, incluindo anti-PD-1, que tem como alvo a proteína PD-1 (codificada pelo gene PDCD1), um receptor inibitório expresso em células imunes.
Embora a obesidade promova inflamação crônica, o papel do sistema imunológico na conexão obesidade-câncer e na imunoterapia permanece obscuro. Foi demonstrado que, além das células T, os macrófagos podem expressar PD-1.
Neste estudo, descobriu-se que a obesidade induziu seletivamente a expressão de PD-1 em macrófagos associados a tumores (MATs).
Citocinas inflamatórias do tipo I e moléculas ligadas à obesidade, incluindo interferon-γ, fator de necrose tumoral, leptina, insulina e palmitato, induziram a expressão de PD-1 de macrófagos de maneira dependente de mTORC1 e glicólise. A PD-1 então forneceu feedback negativo aos MATs que suprimiram a glicólise, a fagocitose e o potencial estimulatório das células T.
Por outro lado, o bloqueio da PD-1 aumentou o nível de glicólise dos macrófagos, o que foi essencial para a inibição da PD-1 para aumentar a expressão do MAT de moléculas CD86 e do complexo principal de histocompatibilidade I e II e a capacidade de ativar células T.
A deficiência de PD-1 específica do mieloide retardou o crescimento do tumor, aumentou a glicólise do MAT e a capacidade de apresentação de antígenos e levou ao aumento da atividade das células T CD8+ com um nível reduzido de marcadores de exaustão.
Essas descobertas mostram que a sinalização metabólica associada à obesidade e os sinais inflamatórios fazem com que os MATs induzam a expressão da PD-1, o que então aciona um mecanismo de feedback específico do MAT que prejudica a vigilância imunológica do tumor. Isso pode contribuir para o aumento do risco de câncer, mas melhora a resposta à imunoterapia com PD-1 na obesidade.
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Fontes:
Nature, publicação em 12 de junho de 2024.
Science Daily, notícia publicada em 12 de junho de 2024.