Mutação genética pode causar níveis mais baixos de colesterol e de uma proteína de coagulação do sangue associada a doenças cardíacas

Uma rara mutação genética identificada pela primeira vez em pessoas da Velha Ordem Amish demonstrou reduzir o risco de doenças cardíacas em cerca de 35 por cento, de acordo com dados de um estudo publicado na revista Science.

A esperança é que seja possível desenvolver tratamentos que tenham o mesmo impacto, diz May Montasser, da Universidade de Maryland. “O efeito é muito forte.”

Em populações fundadas por um pequeno número de pessoas, como os da Velha Ordem Amish, um grupo de comunidades cristãs encontradas principalmente nos Estados Unidos, as mutações genéticas raras na população em geral podem ser muito mais comuns simplesmente por acaso. O estudo desses grupos pode revelar o que essas mutações fazem, se é que fazem alguma coisa.

Quando Montasser e sua equipe estudaram 7.000 pessoas da Velha Ordem Amish, eles descobriram que uma mutação em um gene chamado B4GALT1 estava associada a níveis mais baixos de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL). “Esse é o colesterol ruim”, diz Montasser.

A mutação também foi associada a níveis mais baixos de fibrinogênio, que ajuda a coagular o sangue. Altos níveis de fibrinogênio parecem aumentar o risco de doenças cardíacas. A mutação estava presente em 6 por cento das pessoas estudadas, mas é extremamente rara em outras populações.

Os pesquisadores então examinaram grandes bancos de dados, como o UK Biobank, e descobriram que essa variante do gene está associada a um risco substancialmente reduzido de doença arterial coronariana. Para confirmar que a mutação é a causa dos níveis mais baixos de LDL e fibrinogênio, eles também induziram mutações semelhantes em camundongos.

Saiba mais sobre "Doenças cardiovasculares", "Doença arterial coronariana" e "Mutações genéticas".

Juntas, as evidências são robustas, diz Montasser. Até agora, não há nenhum sinal de desvantagem nessa variante do gene, diz ela. Pessoas com a mutação parecem perfeitamente saudáveis. Pode acabar sendo uma variante do gene totalmente benéfica que não se tornou comum porque seus benefícios se manifestam apenas tarde na vida.

Os pesquisadores agora estão tentando descobrir exatamente como a mutação reduz o LDL e o fibrinogênio para que possam desenvolver medicamentos que tenham o mesmo efeito.

Em teoria, os níveis de LDL das pessoas também poderiam ser reduzidos permanentemente usando a edição CRISPR do gene para induzir essa mutação nas células de seus fígados. A equipe já mostrou que essa abordagem funciona em ratos.

“É possível”, diz Montasser. Mas há muitos problemas com essa abordagem e pode não ser a melhor maneira de tratar doenças comuns, diz ela.

No artigo, os pesquisadores abordam como um objetivo atual em genômica é identificar a variação genética associada a características acionáveis ​​de interesse clínico. Níveis sanguíneos aumentados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e de fibrinogênio são fatores de risco independentes para doenças cardiovasculares.

Por meio do sequenciamento de exoma de uma população da Velha Ordem Amish, Montasser et al. identificaram uma variante genética que resulta em uma alteração de aminoácidos na proteína beta-1,4-galactosiltransferase 1 e está correlacionada com níveis mais baixos de doença cardiovascular.

Foram identificadas associações entre uma variante missense enriquecida na população Amish (p.Asn352Ser) em um domínio funcional de beta-1,4-galactosiltransferase 1 (B4GALT1) e colesterol LDL 13,9 miligramas por decilitro inferior (P = 4,1 × 10^-19) e fibrinogênio plasmático 29 miligramas por decilitro inferior (P = 1,3 × 10^-5). A análise baseada no gene B4GALT1 em 544.955 indivíduos mostrou uma associação com diminuição da doença arterial coronariana (odds ratio = 0,64, P = 0,006).

A investigação da proteína mutante mostrou que ela afeta genes associados ao colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), e camundongos projetados para expressar a proteína mutante exibiram uma redução de 38% nos níveis de colesterol LDL no sangue.

A proteína mutante tinha 50% menos atividade de galactosiltransferase em comparação com a proteína de tipo selvagem. O perfil de glicano ligado a N do soro humano revelou que o alelo da serina 352 está associado à diminuição da galactosilação e sialilação da apolipoproteína B100, fibrinogênio, imunoglobulina G e transferrina.

Os resultados sugerem que a modulação direcionada da galactosilação de proteínas pode representar uma abordagem terapêutica para diminuir as doenças cardiovasculares.

Além disso, tal sequenciamento e análise genômica podem vincular genótipo a fenótipo e identificar vias potencialmente acionáveis ​​clinicamente para tratar doenças.

Leia sobre "Entendendo o colesterol do organismo", "Como se dá a coagulação sanguínea" e "Sete passos para um coração saudável".

 

Fontes:
Science, Vol. 374, Nº 6572, em 02 de dezembro de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 02 de dezembro de 2021.