Molécula de estreptococo lança luz sobre as imunoterapias contra o câncer e pode ajudar a explicar origem de algumas doenças autoimunes

Pesquisadores da Harvard Medical School descobriram que uma molécula produzida por Streptococcus pyogenes – a bactéria que causa infecções na garganta e outras infecções – poderia ajudar a explicar vários mistérios médicos de longa data:

• Por que o estreptococo às vezes leva a complicações imunológicas graves, incluindo febre reumática.
• Como o reconhecimento da molécula pelo sistema imunológico pode contribuir para doenças como o lúpus.
• Por que uma das primeiras imunoterapias contra o câncer se mostrou promissora há mais de 100 anos.
• Como as terapias imunológicas atuais para o câncer poderiam ser mais eficazes.

As descobertas também contradizem uma crença de longa data de que o sistema imunológico ignora esta molécula bacteriana, e poderia impulsionar esforços para domar ou ativar o sistema imunológico para tratar uma série de doenças.

A equipe, liderada pelo laboratório do bioquímico Jon Clardy da HMS, publicou suas descobertas no Journal of the American Chemical Society.

“Ficamos muito surpresos com os resultados, mas os dados foram convincentes”, disse Clardy, professor PhD de Química Biológica e Farmacologia Molecular no Instituto Blavatnik da HMS.

Um cirurgião chamado Friedrich Fehleisen descobriu em 1883 que S. pyogenes causava uma erupção cutânea que se espalhava pela pele de algumas pessoas cujos cânceres desapareceram inexplicavelmente.

Outro cirurgião, William Coley, revelou então que infectar pacientes com câncer, de outra forma intratáveis, com S. pyogenes ou outras cepas bacterianas – apelidadas de “toxinas de Coley” – às vezes curava a doença. Mas muitos de seus colegas não acreditaram nos resultados, e seus métodos logo caíram em desuso quando a radiação e a quimioterapia chegaram ao palco.

A reputação de Coley foi restaurada com o advento das modernas imunoterapias contra o câncer que aproveitam o sistema imunológico para vencer tumores, mas até agora ninguém tinha descoberto o que fazia os seus tratamentos originais funcionarem.

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Clardy e colegas da HMS encontraram uma resposta usando um teste de ativação imunológica. O teste identifica moléculas bacterianas que estimulam uma resposta imunológica em culturas de células derivadas da medula óssea de camundongos.

Apenas uma molécula em S. pyogenes funcionou: uma molécula gordurosa despretensiosa, conhecida como cardiolipina, na membrana celular.

A equipe a nomeou SpCL-1, em homenagem à primeira cardiolipina de S. pyogenes.

Esta é a primeira vez que os pesquisadores implicam uma cardiolipina bacteriana nas respostas imunológicas humanas.

“A sabedoria convencional é que os lipídios de membrana simples, como as cardiolipinas bacterianas neste artigo, não são imunogênicos”, disse Clardy. “Este resultado derruba essa crença.”

Nossas próprias membranas celulares também contêm cardiolipinas. Em algumas doenças autoimunes e na febre reumática, o corpo, por razões pouco claras, produz anticorpos que atacam estas moléculas.

O novo estudo fornece evidências de que tais doenças podem ser desencadeadas quando o sistema imunológico reage às cardiolipinas nas bactérias invasoras. Depois de combater as bactérias, os anticorpos preparados podem então ativar as cardiolipinas da própria pessoa.

“Nosso trabalho fornece uma resposta ao mistério de por que, em algumas dessas doenças autoimunes pouco compreendidas, o corpo desenvolve uma resposta imunológica a autoantígenos – por que ele ataca a si mesmo”, disse Clardy.

Os insights poderiam ajudar os pesquisadores em seus esforços para prevenir essas doenças autoimunes e outras relacionadas.

Por outro lado, o trabalho oferece insights sobre como as moléculas bacterianas podem ajudar os cientistas a aproveitar o sistema imunológico para tratar doenças.

A equipe descobriu que dois receptores na superfície de muitas células do sistema imunológico, conhecidos como receptores toll-like, fixam-se nas cardiolipinas do S. pyogenes. As células então reconhecem as bactérias como invasoras e exigem a liberação de uma molécula inflamatória conhecida como fator de necrose tumoral (TNF) alfa.

A cardiolipina poderia, portanto, fornecer uma estratégia adicional para estimular uma resposta imunológica para combater o câncer.

Tal estratégia se juntaria a outros esforços que se baseiam na descoberta de que o câncer de alguns pacientes engana as células imunológicas para que não secretem TNF alfa e outras moléculas que deveriam matá-lo.

Resta saber se a própria cardiolipina SpCL-1 poderá tornar-se ou inspirar uma nova imunoterapia contra o câncer bem-sucedida, embora as toxinas de Coley forneçam uma base promissora.

“O registro histórico fornece alguns motivos para otimismo”, disseram os autores.

Entretanto, as descobertas também podem ajudar os investigadores a compreender melhor por que as imunoterapias contra o câncer não funcionam em todos os pacientes. Estudos da HMS e de outros países mostraram que o microbioma intestinal influencia a eficácia da imunoterapia, e as cardiolipinas bacterianas podem acrescentar uma peça ao quebra-cabeça.

A equipe de Clardy descobriu anteriormente outra molécula gordurosa simples em uma bactéria intestinal, A. muciniphila, que poderia explicar como essa bactéria ajuda a tornar as células mais responsivas às imunoterapias contra o câncer.

“Há muito interesse em saber por que a imunoterapia contra o câncer tem um resultado tão misto e imprevisível”, disse Clardy. “Seria um privilégio ajudar a responder a essa pergunta.”

Revisitando as Toxinas de Coley: cardiolipinas imunogênicas de Streptococcus pyogenes

As toxinas de Coley, uma forma precoce e enigmática de (imuno)terapia contra o câncer, baseavam-se em preparações de Streptococcus pyogenes.

Como parte de um programa para explorar metabólitos bacterianos com potencial imunomodulador, os metabólitos de S. pyogenes foram analisados em um ensaio imunológico baseado em células, e um único lipídeo de membrana, cardiolipina 18:1/18:0/18:1/18:0, foi identificado.

Sua atividade foi perfilada em ensaios celulares adicionais, que o mostraram ser um agonista de uma via de sinalização TLR2-TLR1 com EC50 de 6 μM e indução robusta de TNF-α.

Um análogo sintético com cadeias acil trocadas não teve atividade mensurável em ensaios imunológicos.

A identificação de uma única cardiolipina imunogênica com perfil estrutura-atividade restrito tem implicações para a regulação imunológica, imunoterapia contra o câncer e doenças autoimunes pós-estreptocócicas.

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Fontes:
Journal of the American Chemical Society, publicação em 22 de setembro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 06 de outubro de 2023.