Medicamento contra o câncer pode um dia ajudar a curar o HIV ao despertar vírus adormecidos

Novo estudo descobriu que um medicamento existente contra o câncer também desperta o HIV adormecido e pode eventualmente funcionar com um medicamento para o HIV em uma estratégia de “chutar e matar” (kick and kill, em inglês).

Hoje, o HIV pode ser mantido sob controle, mas para a maioria das pessoas não há cura porque o vírus pode ficar inativo, de modo que os medicamentos para o HIV não têm efeito. Isso pode mudar no futuro, agora que houve progresso em despertar vírus inativos.

As pessoas com HIV podem tomar medicamentos antivirais que impedem a reprodução do vírus, dando-lhes uma expectativa de vida quase normal. Mas o HIV insere cópias de seu material genético em células imunes humanas, que então se tornam adormecidas. Como resultado, as pessoas precisam tomar os antivirais pelo resto da vida porque, se pararem, os vírus dentro das células acordam e começam a infectar cada vez mais células imunológicas.

Neste novo estudo, publicado pela revista Science Translational Medicine, descobriu-se que um medicamento já usado para tratar o câncer faz o HIV reativar. Para ser transformado em cura, ele teria que ser combinado com um segundo tipo de medicamento que mata as células do sistema imunológico que produzem vírus. Ainda não há comprovação de que tal medicamento funcione, embora algumas versões experimentais estejam em desenvolvimento.

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A ideia de que vírus adormecidos podem ser reativados antes de serem destruídos às vezes é conhecida como estratégia de “chutar e matar”. No trabalho mais recente, Sharon Lewin, da Universidade de Melbourne, na Austrália, e seus colegas estudaram pessoas com HIV que também tinham câncer e estavam sendo tratadas com um medicamento relativamente novo chamado pembrolizumab.

Este é um anticorpo que bloqueia uma proteína nas células imunes chamada PD-1, que normalmente atua como um freio na atividade das células imunes. Tirar o freio ajuda o sistema imunológico a atacar as células tumorais.

Agora parece que a remoção do freio também faz com que o HIV dentro das células imunes adormecidas acorde. Em 32 pessoas que receberam pembrolizumab, a quantidade de HIV no sangue aumentou 1,6 vezes.

Mas a abordagem precisa de mais trabalho, pois ainda estão em desenvolvimento estratégias para matar células imunes com HIV de replicação ativa, como vacinas e anticorpos. “É uma ferramenta adicional que podemos usar para perturbar o reservatório de HIV, e precisaríamos disso em combinação com outras intervenções”, diz Lewin.

Outros pesquisadores descobriram que a combinação de outro medicamento contra o câncer com uma vacina experimental contra o HIV permitiu que algumas pessoas – embora apenas uma minoria – parassem de tomar seus medicamentos antivirais por vários meses sem que os níveis de HIV se recuperassem.

No artigo publicado, Lewin e colegas contextualizam como, em pessoas vivendo com HIV (PVCH) em terapia antirretroviral (TAR), o vírus persiste de forma latente, onde há transcrição ou expressão proteica mínima. As células latentemente infectadas são uma grande barreira para a cura do HIV. Assim, estratégias que tenham como alvo e busquem reverter o reservatório de HIV latente são necessárias para curar o HIV.

O aumento da transcrição do HIV e da produção viral em células infectadas de forma latente pode facilitar o reconhecimento imunológico e reduzir o conjunto de células infectadas que persistem na TAR.

Dado que as células T CD4+ expressando a proteína de morte celular programada 1 (PD-1) são preferencialmente infectadas com HIV em PVCH em TAR, a PD-1 é um alvo atraente para manipular o reservatório latente. O objetivo neste estudo, portanto, foi determinar se a administração de anticorpos direcionados à PD-1 reverteria a latência do HIV in vivo.

Avaliou-se o impacto da administração intravenosa de pembrolizumab a cada 3 semanas na latência do HIV em 32 PVCH e câncer em TAR. Após a primeira infusão de anti-PD-1, observou-se um aumento médio de 1,32 vezes no RNA sem splicing do HIV e um aumento de 1,61 vezes na razão RNA sem splicing: DNA em células T CD4+ do sangue agrupadas em comparação com a linha de base.

Também foi observado um aumento de 1,65 vezes no RNA do HIV no plasma. A frequência de células T CD4+ com vírus induzíveis avaliadas usando o ensaio de diluição limitante tat/rev foi maior após 6 ciclos em comparação com a linha de base.

As análises filogenéticas das sequências env do HIV em um participante que desenvolveu baixas concentrações de viremia do HIV após 6 ciclos de pembrolizumab não demonstraram expansão clonal das células infectadas pelo HIV.

Esses dados são consistentes com o fato de o anti-PD-1 ser capaz de reverter a latência do HIV in vivo e apoiam o raciocínio para combinar o anti-PD-1 com outras intervenções para reduzir o reservatório do HIV.

Mais estudos são necessários para avaliar a dose e a frequência do tratamento anti-PD-1 necessário para a reversão da latência.

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Fontes:
Science Translational Medicine, Vol. 14, Nº 629, em 26 de janeiro de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 26 de janeiro de 2022.