Medicamento antisense Olezarsen reduziu consideravelmente os triglicerídeos elevados

Um novo medicamento antisense de RNAm reduziu consideravelmente os triglicerídeos em pacientes com hipertrigliceridemia de alto risco ou moderada e naqueles com níveis extremamente elevados devido à síndrome da quilomicronemia familiar, mostraram dois ensaios randomizados.

Olezarsen, administrado por via subcutânea uma vez por mês, reduziu os níveis plasmáticos de triglicerídeos em 49,3 e 53,1 pontos percentuais com as duas doses testadas em comparação com placebo (50 e 80 mg, respectivamente) em uma coorte com hipertrigliceridemia predominantemente moderada com risco cardiovascular elevado, relatou Brian A. Bergmark, MD, do Brigham and Women's Hospital e da Harvard Medical School em Boston.

“Este efeito nos triglicerídeos foi maior do que é possível com os tratamentos atualmente disponíveis”, disse ele ao relatar o estudo de fase IIb na reunião anual do American College of Cardiology (ACC).

Em um ensaio de fase III em pacientes com síndrome da quilomicronemia familiar, a dose mais elevada reduziu os triglicerídeos em 43,5 pontos percentuais mais do que o placebo, embora a dose mais baixa tenha sido ineficaz. Um desfecho secundário mostrou uma redução na pancreatite para os grupos de olezarsen agrupados em comparação com o placebo, com uma razão de taxa média de 0,12 na semana 53.

Não surgiram grandes preocupações de segurança em nenhum dos ensaios, ambos publicados simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

Olezarsen é um oligonucleotídeo anti-sentido, ou antisense, direcionado ao RNA mensageiro da apolipoproteína C-III (APOC3), que impede que as lipoproteínas ricas em triglicerídeos se liguem aos receptores no fígado para eliminação, resultando em altos níveis circulantes de triglicerídeos, observou Gerald F. Watts, MD, PhD, do Royal Perth Hospital e da University of Western Australia em Perth, Austrália.

“Olezarsen é essencialmente semelhante à volanesorsena, um oligonucleotídeo antisense de segunda geração”, escreveu ele em um editorial que acompanhou a publicação dos estudos, explicando a ciência. No entanto, uma diferença importante é a conjugação do olezarsen a um fator que o direciona para o fígado, o que “aumenta marcadamente a eficiência e a segurança do olezarsen em comparação com a volanesorsena, permitindo o uso de uma dose, um volume de injeção e uma frequência de administração mais baixos. O direcionamento específico do fígado também diminui as chances de efeitos fora do alvo.”

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A debatedora do estudo na reunião do ACC, Neha Pagidipati, MD, da Duke University em Durham, Carolina do Norte, observou a necessidade clínica não atendida desses pacientes.

“Como alguém que cuida de pacientes em uma clínica voltada ao tratamento de lipídeos, esta é uma das populações de pacientes mais difíceis que temos de cuidar”, disse ela em entrevista coletiva. “Eles apresentam um risco muito alto e há muito pouco com o que possamos tratá-los. E, portanto, ver dois ensaios clínicos abordando esta população de pacientes esta manhã foi algo muito bem-vindo”.

Watts concordou que “as terapias atuais para níveis gravemente elevados de triglicerídeos são ineficazes, com um risco contínuo de pancreatite aguda com risco de vida, uma lacuna que provavelmente será preenchida pelo olezarsen, que recentemente recebeu a designação acelerada pela Food and Drug Administration para o tratamento da síndrome da quilomicronemia familiar.”

No entanto, alguns médicos questionaram os resultados estudados.

“Com relação ao risco de pancreatite aguda, é a redução dos triglicerídeos que parece ser o que realmente pode ajudar esses pacientes”, disse o debatedor do estudo da sessão do ACC, Daniel Soffer, MD, presidente da National Lipid Association. Mas para o risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA), “não é o nível de triglicerídeos, é o colesterol não-HDL e o nível de ApoB”. Esse deveria ter sido o desfecho primário no estudo de hipertrigliceridemia moderada, sugeriu ele.

Para os pacientes moderados, Dave Dixon, da Virginia Commonwealth University em Richmond, concordou que a redução dos triglicerídeos não funcionou como um mecanismo para reduzir o risco cardiovascular em ensaios clínicos.

“Mesmo se você olhar para o ensaio REDUCE-IT com etil icosapente (Vascepa), o benefício não estava necessariamente relacionado à redução de triglicerídeos”, disse ele. “Mas eu acho que há um potencial maior de que esses medicamentos possam realmente reduzir ainda mais a ApoB, o que pode então se traduzir em alguma redução no risco”.

Todos concordaram que os dados sobre resultados cardiovasculares serão fundamentais. Bergmark apontou para uma “grande quantidade de dados futuros” do ensaio Essence-TIMI 73b em pacientes com hipertrigliceridemia moderada, que também tem um sub-estudo de angiotomografia coronária para procurar regressão aterosclerótica, bem como dois ensaios CORE-TIMI 73 na população com hipertrigliceridemia grave com extensão aberta.

Embora Watts tenha notado vantagens potenciais de um injetável como o olezarsen por ser “mais potente e de ação mais prolongada do que os agentes orais, abordando questões de adesão ao tratamento”, ele acrescentou que “a implementação robusta exigirá demonstração de eficácia e segurança a longo prazo, uma relação custo-benefício favorável e acesso irrestrito à terapia.”

Confira a seguir os resumos dos artigos publicados.

Olezarsen para hipertrigliceridemia em pacientes com alto risco cardiovascular

A redução dos níveis de triglicerídeos e lipoproteínas ricas em triglicerídeos continua sendo uma necessidade clínica não atendida. Olezarsen é um oligonucleotídeo antisense direcionado ao RNA mensageiro da apolipoproteína C-III (APOC3), um alvo geneticamente validado para redução de triglicerídeos.

Neste estudo de fase 2b, randomizado e controlado, designou-se adultos com hipertrigliceridemia moderada (nível de triglicerídeos, 150 a 499 mg por decilitro) e risco cardiovascular elevado ou com hipertrigliceridemia grave (nível de triglicerídeos, ≥500 mg por decilitro) em uma proporção de 1:1 para uma coorte de 50 mg ou 80 mg. Os pacientes foram então designados em uma proporção de 3:1 para receber olezarsen subcutâneo mensal ou placebo correspondente dentro de cada coorte.

O desfecho primário foi a alteração percentual no nível de triglicerídeos desde o início até 6 meses, relatada como a diferença entre cada grupo de olezarsen e placebo. Os principais desfechos secundários foram alterações nos níveis de APOC3, apolipoproteína B, colesterol não-HDL e colesterol LDL.

Um total de 154 pacientes foram submetidos à randomização em 24 locais na América do Norte. A idade média dos pacientes foi de 62 anos e o nível médio de triglicerídeos foi de 241,5 mg por decilitro.

As doses de 50 mg e 80 mg de olezarsen reduziram os níveis de triglicerídeos em 49,3 pontos percentuais e 53,1 pontos percentuais, respectivamente, em comparação com o placebo (P <0,001 para ambas as comparações).

Em comparação com o placebo, cada dose de olezarsen também reduziu significativamente os níveis de APOC3, apolipoproteína B e colesterol não-HDL, sem alteração significativa no nível de colesterol LDL.

Os riscos de eventos adversos e eventos adversos graves foram semelhantes nos três grupos. Anormalidades hepáticas, renais ou plaquetárias clinicamente significativas foram incomuns, com riscos semelhantes nos três grupos.

O estudo concluiu que, em pacientes com hipertrigliceridemia predominantemente moderada e risco cardiovascular elevado, o olezarsen reduziu significativamente os níveis de triglicerídeos, apolipoproteína B e colesterol não-HDL, sem grandes preocupações de segurança identificadas.

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Olezarsen, pancreatite aguda e síndrome da quilomicronemia familiar

A síndrome da quilomicronemia familiar é uma doença genética associada à hipertrigliceridemia grave e à pancreatite aguda grave. Olezarsen reduz o nível plasmático de triglicerídeos, reduzindo a síntese hepática da apolipoproteína C-III.

Em um estudo de fase 3, duplo-cego, controlado por placebo, designou-se aleatoriamente pacientes com síndrome da quilomicronemia familiar geneticamente identificada para receber olezarsen na dose de 80 mg ou 50 mg ou placebo por via subcutânea a cada 4 semanas durante 49 semanas.

Houve dois desfechos primários: a diferença entre o grupo de 80 mg de olezarsen e o grupo placebo na alteração percentual no nível de triglicerídeos em jejum desde o início até 6 meses, e (a ser avaliado se o primeiro foi significativo) a diferença entre o grupo olezarsen 50 mg e grupo placebo.

Os desfechos secundários incluíram a alteração percentual média em relação ao valor basal no nível de apolipoproteína C-III e um episódio de pancreatite aguda julgado independentemente.

Um total de 66 pacientes foram submetidos à randomização; 22 foram designados para o grupo de 80 mg de olezarsen, 21 para o grupo de 50 mg de olezarsen e 23 para o grupo de placebo. No início do estudo, o nível médio (± DP) de triglicerídeos entre os pacientes era de 2.630 ± 1.315 mg por decilitro, e 71% tinham histórico de pancreatite aguda nos últimos 10 anos.

Os níveis de triglicerídeos em 6 meses foram significativamente reduzidos com a dose de 80 mg de olezarsen em comparação com o placebo (-43,5 pontos percentuais; intervalo de confiança [IC] de 95%, -69,1 a -17,9; P <0,001), mas não com a dose de 50 mg (-22,4 pontos percentuais; IC 95%, -47,2 a 2,5; P = 0,08).

A diferença na alteração percentual média no nível de apolipoproteína C-III desde o início até 6 meses no grupo de 80 mg em comparação com o grupo placebo foi de -73,7 pontos percentuais (IC 95%, -94,6 a -52,8) e entre o grupo de 50 mg em comparação com o grupo placebo foi de -65,5 pontos percentuais (IC 95%, -82,6 a -48,3).

Às 53 semanas, ocorreram 11 episódios de pancreatite aguda no grupo placebo e 1 episódio ocorreu em cada grupo olezarsen (razão de taxa [grupos de olezarsen agrupados vs. placebo], 0,12; IC 95%, 0,02 a 0,66).

Eventos adversos de gravidade moderada que foram considerados por um investigador do estudo no local como relacionados ao medicamento experimental ou ao placebo ocorreram em 4 pacientes no grupo de 80 mg de olezarsen.

O estudo concluiu que, em pacientes com síndrome da quilomicronemia familiar, o olezarsen pode representar uma nova terapia para reduzir os níveis plasmáticos de triglicerídeos.

 

Fontes:
Estudo 1: The New England Journal of Medicine, Vol. 390, Nº 19, em maio de 2024.
Estudo 2: The New England Journal of Medicine, Vol. 390, Nº 19, em maio de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 08 de abril de 2024.