Mapas detalhados de câncer colorretal ajudam a entender melhor a dinâmica da doença

O câncer colorretal, de crescimento relativamente lento, muitas vezes pode ser tratado cirurgicamente se diagnosticado precocemente. No entanto, torna-se mais difícil de tratar quanto mais tempo permanece sem ser detectado, tornando-se a quarta principal causa de mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos.

Apesar da disponibilidade de processo de rastreamento altamente visual, através de colonoscopia, as decisões de tratamento para pacientes individuais ainda são amplamente guiadas pela histologia tradicional – os patologistas avaliam o câncer colorretal examinando lâminas de amostras de tumor sob um microscópio.

Agora, uma equipe da Harvard Medical School (HMS) combinou histologia com tecnologias de imagem de célula única de ponta para criar mapas espaciais 2D e 3D em larga escala do câncer colorretal. Os mapas, descritos na revista Cell, apresentam extensas informações moleculares sobre características histológicas para fornecer novas informações sobre a estrutura do câncer, bem como sobre como ele se forma, progride e interage com o sistema imunológico.

“Nossa abordagem fornece uma janela molecular para 150 anos de patologia diagnóstica – e revela que muitos dos elementos e estruturas tradicionalmente considerados isolados estão, na verdade, interconectados de maneiras inesperadas”, disse o co-autor sênior Peter Sorger, professor de farmacologia de sistemas no Instituto Blavatnik na HMS.

“Uma analogia é que antes estávamos apenas olhando para a cauda ou a pata do elefante, mas agora, pela primeira vez, podemos começar a ver o elefante inteiro de uma só vez”, disse ele.

Os mapas fazem parte dos esforços mais amplos da equipe para criar atlas para diferentes tipos de câncer que estarão disponíveis gratuitamente para a comunidade científica como parte da Rede de Atlas de Tumores Humanos do National Cancer Institute.

Anteriormente, os pesquisadores usaram uma abordagem semelhante para criar mapas detalhados de melanoma em estágio inicial, e mapas para outros tipos de câncer já estão em desenvolvimento. Em última análise, a equipe espera que esses atlas de câncer impulsionem a pesquisa e melhorem o diagnóstico e o tratamento.

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No novo artigo, os pesquisadores combinaram histologia com dados de imagem molecular de célula única adquiridos por meio de uma técnica de imagem multiplexada chamada imunofluorescência cíclica, ou CyCIF.

Eles usaram essas informações para criar mapas 2D detalhados de grandes regiões de câncer colorretal. O primeiro autor, Jia-Ren Lin, diretor de plataforma do Laboratório de Farmacologia de Sistemas da HMS, liderou um esforço para costurar esses mapas para formar uma reconstrução 3D em grande escala de um tumor.

“Nossos mapas incluem informações sobre quase 100 milhões de células de grandes pedaços de tumores e fornecem uma visão sem precedentes do câncer colorretal”, disse Sandro Santagata, professor associado de biologia de sistemas da HMS e professor associado de patologia no Brigham and Women's Hospital.

Os mapas permitem que os pesquisadores comecem a fazer perguntas importantes sobre as diferenças entre tecidos normais e tumorais e variações dentro de um tumor, acrescentou ele, e revelam “características arquitetônicas emocionantes que nunca haviam sido observadas antes, bem como mudanças moleculares associadas a essas características”.

Os mapas mostraram que um único tumor pode ter seções mais ou menos invasivas e regiões de aparência mais ou menos maligna – resultando em gradientes histológicos e moleculares onde uma parte de um tumor transita para a próxima.

“Dentro de cada tumor, existe uma ampla gama de propriedades do câncer colorretal – vemos muitas regiões e vizinhanças diferentes com características distintas, bem como as transições entre elas”, disse Santagata.

A partir daqui, acrescentou, os cientistas podem agora explorar o que impulsiona essas diferenças dentro dos tumores individuais.

Por exemplo, os mapas mostraram que os ambientes imunológicos variaram dramaticamente dentro de um único tumor.

“Eles eram tão diferentes em um único tumor quanto entre os tumores – o que é importante porque as interações entre tumor e sistema imune são o que você está tentando atingir com a imunoterapia”, disse Sorger.

Os mapas também forneceram novos insights sobre a arquitetura dos tumores. Por exemplo, os cientistas já haviam identificado o que pensavam ser piscinas 2D de uma substância semelhante ao muco chamada mucina, com aglomerados de células cancerígenas flutuando no interior. No entanto, no novo estudo, a reconstrução 3D revelou que esses reservatórios de mucina são, na verdade, uma série de cavernas interconectadas por canais, com projeções semelhantes a dedos de células cancerígenas.

“É um novo olhar selvagem sobre essas estruturas tumorais que nunca apreciamos antes”, disse Santagata. “Como podemos vê-los em 3D, temos uma visão nítida e limpa das estruturas e agora podemos estudar por que elas estão lá, como se formam e como moldam a evolução do tumor”.

Em última análise, o objetivo desses mapas de câncer colorretal é o mesmo de todos os atlas de câncer que a equipe está desenvolvendo: avançar na pesquisa e melhorar o diagnóstico e o tratamento.

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Atlas 3D multiplexado de transições de estado e interação imunológica no câncer colorretal

Destaques

• A análise multiplexada mostra morfologias tumorais misturadas e gradientes moleculares.
• Vários recursos celulares característicos do câncer são estruturas grandes e interconectadas.
• Redes 3D de estrutura linfoide terciária (ELT) mostram variação de padronização dentro da ELT.
• As interações PD1-PDL1 ocorrem principalmente entre células T e mieloides nesta coorte de câncer colorretal.

Resumo

Os cânceres sólidos avançados são conjuntos complexos de células tumorais, imunes e estromais caracterizadas por alta variação intratumoral.

Usou-se imagens altamente multiplexadas de tecidos, reconstrução 3D, estatísticas espaciais e aprendizado de máquina para identificar tipos e estados de células subjacentes às características morfológicas de significado diagnóstico e prognóstico conhecido no câncer colorretal.

A quantificação dessas características no espaço do marcador high-plex revela transições recorrentes de uma morfologia tumoral para outra, algumas das quais coincidem com gradientes de longo alcance na expressão de oncogenes e reguladores epigenéticos.

Na margem invasiva do tumor, onde células tumorais, normais e imunes competem, a supressão de células T envolve vários tipos de células e imagens 3D mostram que características 2D aparentemente localizadas, como estruturas linfoides terciárias, são comumente interconectadas e possuem propriedades moleculares graduadas.

Assim, enquanto a genética do câncer enfatiza a importância de mudanças discretas no estado do tumor, a imagem de todo o espécime revela gradientes morfológicos e moleculares em grande escala análogos aos dos tecidos em desenvolvimento.

 

Fontes:
Cell, Vol. 186, Nº 2, em 19 de janeiro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 19 de janeiro de 2023.