Inibição da proteína menina parece promissora na leucemia
As leucemias caracterizadas pelo rearranjo do gene KMT2A ou mutação do gene NPM1 dependem da proteína menina. Em um primeiro ensaio em humanos, o inibidor de menina revumenibe teve efeitos adversos graves mínimos e mostrou atividade clínica promissora em indivíduos com esses tipos de leucemia. Já um outro estudo abordou como as mutações no gene MEN1 medeiam a resistência clínica à inibição de menina.
Ambos os estudos foram publicados na revista Nature.
Leia sobre "Leucemia mieloide aguda" e "Leucemia linfocítica aguda".
O inibidor de menina revumenibe na leucemia com rearranjo do KMT2A ou mutação do NPM1
Visar como alvo reguladores epigenéticos críticos reverte a transcrição aberrante no câncer, restaurando assim a função normal do tecido. A interação da menina com a lisina metiltransferase 2A (KMT2A), um regulador epigenético, é uma dependência na leucemia aguda causada por rearranjo do KMT2A ou mutação do gene da nucleofosmina 1 (NPM1).
Os rearranjos do KMT2A ocorrem em até 10% das leucemias agudas e têm prognóstico adverso, enquanto as mutações do NPM1 ocorrem em até 30%, constituindo a alteração genética mais comum na leucemia mieloide aguda.
Neste estudo, descreveu-se os resultados do primeiro ensaio clínico de fase 1 em humanos que investigou o revumenibe (SNDX-5613), um inibidor oral potente e seletivo da interação menina-KMT2A, em pacientes com leucemia aguda recidivante ou refratária.
Mostrou-se que a terapia com revumenibe foi associada a uma baixa frequência de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior e uma taxa de 30% de remissão completa ou remissão completa com recuperação hematológica parcial (RC/RCh) na população de análise de eficácia.
O prolongamento assintomático do intervalo QT na eletrocardiografia foi identificado como a única toxicidade limitante da dose. As remissões ocorreram em leucemias refratárias a múltiplas linhas anteriores de terapia.
Demonstrou-se a eliminação da doença residual usando ensaios clínicos sensíveis e identificou-se marcas de diferenciação em células hematopoiéticas normais, incluindo a síndrome de diferenciação.
Esses dados estabelecem a inibição da menina como uma estratégia terapêutica para os subtipos suscetíveis de leucemia aguda.
Mutações do MEN1 medeiam resistência clínica à inibição de menina
As proteínas de ligação à cromatina são reguladores críticos do estado celular na hematopoiese. As leucemias agudas causadas pelo rearranjo do gene da leucemia de linhagem mista 1 (KMT2A) ou mutação do gene da nucleofosmina (NPM1) requerem a proteína adaptadora de cromatina menina, codificada pelo gene MEN1, para sustentar programas de expressão de genes leucemogênicos aberrantes.
Em um primeiro ensaio clínico em humanos de fase 1, o inibidor de menina revumenibe, que é projetado para interromper a interação menina-MLL1, induziu respostas clínicas em pacientes com leucemia com rearranjo do KMT2A ou mutação do NPM1 (conforme estudo citado acima).
Neste segundo estudo, identificou-se mutações somáticas no MEN1 na interface revumenibe-menina em pacientes com resistência adquirida à inibição de menina. Consistente com os dados genéticos em pacientes, as mutações da interface inibidor-menina representam um mecanismo conservado de resistência terapêutica em modelos de xenoenxerto e em um rastreio de editor de base imparcial.
Esses mutantes atenuam a ligação medicamento-alvo, gerando perturbações estruturais que afetam a ligação de pequenas moléculas, mas não a interação com o ligante natural MLL1, e impedem a remoção induzida por inibidores da menina e da MLL1 da cromatina.
Até onde se sabe, este estudo é o primeiro a demonstrar que um medicamento terapêutico direcionado à cromatina exerce pressão de seleção suficiente em pacientes para conduzir a evolução de mutantes de escape que levam à ocupação sustentada da cromatina, sugerindo um mecanismo comum de resistência terapêutica.
Veja também sobre "Mutações genéticas" e "O que é o câncer".
Fontes:
Nature, publicação em 15 de março de 2023.
Nature, publicação em 15 de março de 2023.