Imunoterapia antes da cirurgia beneficia pacientes com melanoma

Para pacientes com melanoma ressecável avançado, o tratamento com pembrolizumabe antes e depois da cirurgia levou a melhores resultados – sem toxicidade adicional. Os achados são de um estudo publicado no The New England Journal of Medicine.

Já se sabe que a imunoterapia adjuvante com pembrolizumabe após a cirurgia pode ajudar a prevenir a recorrência. Agora, estudos mecanísticos e modelos animais sugerem que a adição de tratamento neoadjuvante pode aumentar esse benefício, estimulando a proliferação precoce de células T antitumorais no microambiente tumoral.

O pembrolizumabe ativa o sistema imunológico para atingir as células cancerígenas para destruição. Ele é aprovado para tratar muitos tipos diferentes de câncer, incluindo melanoma que não pode ser removido cirurgicamente, ou é administrado como uma opção de tratamento pós-cirúrgico (adjuvante).

A equipe de pesquisa, como parte do Southwest Oncology Group, iniciou o estudo de fase 2 para avaliar se o pembrolizumabe administrado antes da cirurgia (neoadjuvante) e como terapia adjuvante após a cirurgia poderia melhorar os resultados de pacientes com melanoma que pode ser removido cirurgicamente, em comparação com o número idêntico de doses de pembrolizumabe administradas inteiramente após a cirurgia.

“Os sucessos dramáticos que vimos com tratamentos medicamentosos para melanoma nos levaram a usá-los cada vez mais cedo no curso do paciente. A terapia neoadjuvante traz drogas poderosas para atuar no tumor antes mesmo da cirurgia e tem muitas vantagens potenciais. Mas muitos cirurgiões relutavam em adiar a cirurgia por medo de que o tumor crescesse ou se espalhasse e eles perderiam a oportunidade de cura cirúrgica”, disse Vernon Sondak, M.D., co-autor do estudo e presidente do Departamento de Oncologia Cutânea do Moffitt Cancer Center.

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O estudo incluiu 313 pacientes com melanoma ressecável estágio 3 ou 4 de 90 instituições nos EUA.

Com um acompanhamento médio de 14,7 meses, os 154 pacientes do grupo neoadjuvante-adjuvante tiveram uma sobrevida livre de eventos significativamente maior do que os 159 pacientes do grupo apenas adjuvante.

As taxas de sobrevida livre de eventos em dois anos foram de 72% no grupo neoadjuvante-adjuvante versus 49% no grupo apenas adjuvante.

É importante observar que houve menos recorrências pós-cirúrgicas nos pacientes do grupo neoadjuvante mais adjuvante.

“Os resultados do nosso estudo mostram que o momento da administração de um inibidor do checkpoint imunológico em relação à cirurgia pode ter um grande efeito nos resultados dos pacientes. Esses novos dados históricos estão mudando a prática e impactarão a forma como os médicos tratam pacientes com melanoma avançado que pode ser removido cirurgicamente. Temos usado a terapia neoadjuvante extensivamente há vários anos, mas esses resultados superaram até mesmo minhas expectativas elevadas”, disse Sondak. “O próximo passo é usar a terapia neoadjuvante para diminuir a quantidade de cirurgia que os pacientes podem precisar e encurtar a duração do tratamento medicamentoso que eles poderiam exigir. Estamos trabalhando exatamente nisso agora.”

No artigo, os pesquisadores contextualizam que não se sabia se o pembrolizumabe administrado antes da cirurgia (terapia neoadjuvante) e após a cirurgia (terapia adjuvante), em comparação com o pembrolizumabe administrado apenas como terapia adjuvante, aumentaria a sobrevida livre de eventos entre pacientes com melanoma ressecável estágio III ou IV.

Em um estudo de fase 2, alocou-se aleatoriamente pacientes com melanoma estágio III B a IV C clinicamente detectável e mensurável que era passível de ressecção cirúrgica para três doses de pembrolizumabe neoadjuvante, cirurgia e 15 doses de pembrolizumabe adjuvante (grupo neoadjuvante-adjuvante) ou cirurgia seguida por pembrolizumabe (200 mg por via intravenosa a cada 3 semanas para um total de 18 doses) por aproximadamente 1 ano ou até a doença recorrer ou efeitos tóxicos inaceitáveis se desenvolverem (grupo somente adjuvante).

O desfecho primário foi a sobrevida livre de eventos na população com intenção de tratar. Os eventos foram definidos como progressão da doença ou efeitos tóxicos que impediam a cirurgia; a incapacidade de ressecar toda a doença macroscópica; progressão da doença, complicações cirúrgicas ou efeitos tóxicos do tratamento que impossibilitaram o início da terapia adjuvante em até 84 dias após a cirurgia; recorrência do melanoma após cirurgia; ou morte por qualquer causa. A segurança também foi avaliada.

Em um acompanhamento médio de 14,7 meses, o grupo neoadjuvante-adjuvante (154 pacientes) apresentou sobrevida livre de eventos significativamente mais longa do que o grupo somente adjuvante (159 pacientes) (P = 0,004 pelo teste de log-rank).

Em uma análise histórica, a sobrevida livre de eventos em 2 anos foi de 72% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 64 a 80) no grupo neoadjuvante-adjuvante e 49% (IC 95%, 41 a 59) no grupo somente adjuvante.

A porcentagem de pacientes com eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior durante a terapia foi de 12% no grupo neoadjuvante-adjuvante e 14% no grupo somente adjuvante.

O estudo concluiu que, entre os pacientes com melanoma ressecável estágio III ou IV, a sobrevida livre de eventos foi significativamente maior entre aqueles que receberam pembrolizumabe antes e depois da cirurgia do que entre aqueles que receberam pembrolizumabe adjuvante sozinho. Nenhum novo efeito tóxico foi identificado.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 02 de março de 2023.
eCancer, notícia publicada em 02 de março de 2023.
Nature Medicine, notícia publicada em 16 de março de 2023.