Genes de mamíferos podem se combinar para produzir mRNAs e proteínas anteriormente desconhecidos
Há décadas, cientistas compreendem que cada um dos cerca de 20.000 genes do corpo humano carrega as instruções para um único tipo de proteína. Agora, pesquisadores da Harvard Medical School descobriram que instruções de genes diferentes – mesmo aqueles situados em cromossomos distintos – podem se combinar para criar RNAs mensageiros (mRNAs) quiméricos que produzem proteínas funcionais até então desconhecidas.
As descobertas, publicadas na revista Nature, revelam a existência de potencialmente milhares de novas proteínas quiméricas e demonstram que, pelo menos algumas delas, desempenham papéis importantes em todo o organismo.
“Ninguém sabe que elas existem. A medicina não sabe que existem, a indústria farmacêutica não sabe que existem”, afirmou o autor sênior Ruaidhrí Jackson, professor assistente de imunologia no Instituto Blavatnik da HMS. “Descobrimos um sistema de regulação gênica totalmente novo que poderia expandir drasticamente o genoma e o proteoma conhecidos.”
Embora os pesquisadores ainda não saibam qual a abrangência desse fenômeno, as proteínas quiméricas podem estar envolvidas em diversos sistemas e contribuir para processos de doenças pouco compreendidos no momento. Esse aspecto negligenciado da biologia poderia oferecer novas perspectivas sobre doenças desafiadoras e abrir um novo caminho para a identificação de alvos terapêuticos para tratá-las.
“De repente, surgem muitas novas possibilidades quanto aos tipos de moléculas e proteínas que as células podem criar”, disse Harry Kane, coautor principal e pesquisador de imunologia da HMS e do Instituto Gene Lay, no Jackson Lab. “Se for possível aproveitar os RNAs quiméricos para a descoberta de medicamentos e para a medicina, isso é algo muito empolgante.”
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Uma biblioteca do “genoma escuro”
Embora alguns organismos unicelulares e invertebrados, como tripanossomos e nematoides, consigam combinar genes para fins regulatórios, esses sistemas não parecem criar proteínas e não foram encontrados em mamíferos. Os exemplos mais conhecidos de mRNA quimérico em humanos originaram-se de anomalias causadoras de câncer, nas quais o DNA se fragmenta e alguns dos genes dispersos se fundem.
Resultados de sequenciamento de RNA sugeriam, ocasionalmente, que mRNAs quiméricos poderiam existir em tecidos saudáveis, mas as técnicas tradicionais de sequenciamento tinham dificuldade em detectá-los e podiam até mesmo ter criado alguns artificialmente.
“Este projeto envolvia alto risco e alta recompensa desde o início”, disse a coautora principal Olivia Venezia, doutoranda em imunologia no Jackson Lab, vinculado à Harvard Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences. “Não sabíamos quantos mRNAs quiméricos encontraríamos ou se eles seriam biologicamente relevantes.”
Utilizando uma nova tecnologia chamada sequenciamento direto de RNA, os pesquisadores conseguiram compilar uma lista de mais de 30.000 mRNAs quiméricos observados pelo menos uma vez em células de mamíferos – o que Jackson chama de biblioteca do “genoma escuro”. Até o momento, eles conseguiram traçar o perfil de como quase 400 deles são regulados por sinais inflamatórios, incluindo mRNAs quiméricos conservados em células imunes tanto de humanos quanto de camundongos.
A equipe descobriu que cromossomos saudáveis podem formar alças e se aproximar em células de camundongos como parte da resposta imune, colocando genes normalmente distantes em proximidade. Os genes recém-adjacentes transcrevem um mRNA quimérico, que incorpora parte da sequência de cada gene e produz uma proteína híbrida resultante da combinação de ambos.
“Achávamos que tínhamos um mapa completo de todos os mRNAs produzidos no corpo, mas agora estamos dizendo que aquilo era apenas a primeira página”, disse Jackson. “Existem todas essas outras combinações possíveis.”
No entanto, a existência de mRNA quimérico não significa necessariamente que ele gere proteínas funcionais ou desempenhe um papel significativo no organismo.
Uma quimera funcional
Para determinar se um mRNA quimérico poderia realmente desempenhar uma função biológica em mamíferos, Jackson e sua equipe decidiram investigar um que encontraram em camundongos: uma combinação dos genes que codificam a GSDMD e a TMEM106A. A proteína gerada apenas pelo gene GSDMD é responsável por abrir as membranas celulares durante a piroptose, um processo no qual células do sistema imunológico se rompem para desencadear uma forte resposta inflamatória.
Primeiro, a equipe confirmou que a proteína quimérica, GSDMD-TMEM106A, ocorria naturalmente em camundongos. De fato, ela era produzida como parte da resposta imune em células de duas linhagens diferentes de camundongos de laboratório, bem como em uma linhagem derivada de populações selvagens.
Em seguida, os pesquisadores desenvolveram uma ferramenta genética para interromper a produção da proteína quimérica sem interferir na produção e na função das proteínas GSDMD e TMEM106A convencionais.
Eles descobriram que os camundongos sem a proteína quimérica apresentavam uma resposta imune mais lenta do que os camundongos normais. Quando infectados com Salmonella, eles tinham menor capacidade de combater a bactéria.
“Eles não conseguem controlar a infecção bacteriana”, disse Jackson. “Cerca de 50% do processo imunológico é reduzido na ausência da nossa proteína quimérica, mesmo com a presença da GSDMD normal. A GSDMD precisa da nossa GSDMD-TMEM106A para funcionar plenamente.”
Os pesquisadores também testaram os camundongos com uma endotoxina que causa sepse, uma resposta imune extrema que pode ser fatal. Setenta por cento dos camundongos sem a proteína quimérica sobreviveram e se recuperaram de uma dose que normalmente seria letal, pois sua resposta imune foi mais branda do que o normal.
Os pesquisadores trabalharam com a empresa de biotecnologia Moderna para desenvolver um mRNA capaz de aumentar a produção de GSDMD-TMEM106A nos camundongos. Camundongos com níveis elevados da quimera não sobreviveram nem mesmo a uma dose branda da endotoxina.
No entanto, camundongos que não possuíam o gene GSDMD, mas apresentavam níveis elevados da quimera (graças ao mRNA modificado), não apresentaram qualquer resposta à endotoxina. Isso demonstrou que, embora a GSDMD-TMEM106A acelere significativamente o processo de piroptose, ela não consegue romper as membranas celulares sem a GSDMD.
As descobertas confirmaram que essa proteína quimérica é vital para a resposta inflamatória em camundongos.
“A GSDMD-TMEM106A foi descoberta inicialmente com base em uma única leitura em uma de nossas amostras. Estávamos preparados para a possibilidade de que isso não desse em nada”, disse Kane. “Foi muito empolgante quando descobrimos que a GSDMD-TMEM106A não era apenas uma proteína real, mas também funcional, ela conseguia modular a liberação de moléculas inflamatórias pelas células.”
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Explorando o potencial do RNA quimérico
Ainda há muito a aprender sobre o mRNA quimérico. Jackson, Kane, Venezia e seus colegas continuam explorando os mecanismos moleculares por trás de sua formação: por que as duas sequências gênicas parciais estão sempre conectadas no mesmo ponto, por que as proteínas quiméricas assumem certas formas e o que leva os cromossomos a aproximar genes específicos.
No entanto, eles estão mais entusiasmados com a possibilidade de avaliar diversos mRNAs quiméricos quanto a potenciais aplicações na medicina.
“Queremos descobrir quais deles atuam em doenças atualmente incuráveis”, disse Jackson. “Acreditamos que podemos encontrar novos elementos que foram completamente ignorados pela medicina, pela indústria farmacêutica e pela ciência biomédica em geral.”
O Jackson Lab está investigando atualmente vários mRNAs quiméricos que podem estar envolvidos em câncer, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas. Eles compartilharam sequências adicionais de mRNA quimérico com colegas interessados em diversos outros processos.
“Serão necessários anos de pesquisa e esforço de muitos cientistas diferentes para determinar as melhores formas de estudar os RNAs quiméricos e caracterizar sua relevância biológica”, disse Kane. “Se esse padrão se mostrar generalizado e muitas moléculas de RNA quimérico estiverem desempenhando funções interessantes nas células, isso abrirá inúmeras possibilidades para descobrir novos aspectos biológicos e identificar novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos.”
Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
mRNAs quiméricos funcionais codificam proteínas na imunidade de mamíferos
Acredita-se, tipicamente, que mRNAs e proteínas individuais de mamíferos se originem de loci genômicos únicos, com a diversidade de isoformas surgindo por meio do cis-splicing do pré-mRNA. Ainda não estava claro se mRNAs provenientes de genes distantes podem sofrer trans-splicing para gerar transcritos quiméricos funcionalmente relevantes.
Neste estudo, desenvolveu-se um fluxo de trabalho que combina o sequenciamento direto de RNA de leitura longa com validações direcionadas e não direcionadas para identificar transcritos quiméricos em macrófagos.
Estudos de captura de conformação da cromatina revelam que a inflamação induz interações intercromossômicas do DNA, posicionando genes de origem em proximidade para facilitar a formação de mRNA quimérico.
Notavelmente, identificou-se, em camundongos, um mRNA quimérico codificador de proteína que representa uma fusão entre a proteína formadora de poros gasdermina D (GSDMD) e um domínio C-terminal traduzido fora da fase de leitura a partir do gene Tmem106a (Gsdmd-Tmem106a).
Demonstrou-se que o priming do inflamassoma aumenta a expressão de Gsdmd-Tmem106a, com a proteína resultante localizando-se na membrana plasmática. Após a ativação do inflamassoma, a GSDMD–TMEM106A interage diretamente com os domínios N-terminais da GSDMD canônica, acelerando e intensificando a formação de poros e a liberação de IL-1β.
Por fim, mostrou-se que a GSDMD–TMEM106A equilibra a defesa do hospedeiro e a imunopatologia in vivo: sua perda protege contra a sepse letal, mas compromete a defesa antibacteriana, enquanto sua superexpressão aumenta a proteção do hospedeiro, ao mesmo tempo em que eleva a letalidade da sepse.
Estabeleceu-se, portanto, que mRNAs quiméricos codificadores de proteínas, formados por eventos regulados de fusão de transcritos, atuam durante a inflamação e a resposta imune.
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Fontes:
Nature, publicação em 02 de setembro de 2026.
Harvard Medical School, notícia publicada em 02 de setembro de 2026.