Estudo descreve a regulação de redes de microRNA pela melatonina no câncer, orientando potenciais terapias para o câncer de mama
Estudo brasileiro publicado no Journal of Pineal Research descreve um conjunto de genes potencialmente regulados pelo hormônio melatonina em alguns tipos de tumores – particularmente no de mama. Segundo os autores, os resultados poderão orientar futuras terapias personalizadas para a doença.
“Alguns tipos específicos de tumores parecem ter uma relação direta com a quantidade de melatonina produzida pelas células. Identificar como esse hormônio intervém na sinalização molecular em nível genético é essencial para orientar terapias personalizadas com base na melatonina”, diz Luiz Gustavo Chuffa, professor do Instituto de Biociências de Botucatu, da Universidade Estadual Paulista.
O câncer exibe muitas mudanças na composição, no tráfego e no número de microRNAs (miRNAs), e os miRNAs circulantes representam potenciais biomarcadores de câncer. Um único miRNA pode regular muitos mRNAs, resultando em repressão translacional. Dependendo de genes-alvo específicos e sob certas condições, os miRNAs podem participar como oncomiRs ou supressores de tumor. Foi recentemente descoberto que os miRNAs também funcionam como ligantes para ativar diferentes vias de sinalização.
Os mecanismos subjacentes à desregulação de miRNA no câncer incluem controle transcricional, anormalidades cromossômicas, alterações epigenéticas e deficiências do maquinário de biogênese do miRNA; até onde se sabe, eles podem ter ações prejudiciais em um ou mais componentes relacionados à iniciação e à progressão do câncer.
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A melatonina (N‐acetil‐5‐metoxitriptamina) é amplamente distribuída em todos os tecidos e órgãos, uma vez que não é apenas produzida pela glândula pineal à noite, mas também sintetizada "de forma não circadiana" por possivelmente todas as células contendo mitocôndrias. Em virtude de sua anfifilicidade, a melatonina atravessa facilmente a membrana celular para se ligar a diferentes locais intracelulares ou é absorvida por células e organelas celulares, por exemplo, mitocôndrias, por meio de transportadores específicos (por exemplo, PEPT1/2).
Classicamente, a melatonina se liga com alta afinidade aos receptores acoplados à proteína G ligados à membrana, denominados MT1 e MT2, que são potenciais alvos terapêuticos em vários distúrbios como o câncer. Há fortes evidências de que níveis baixos de melatonina estão associados a um risco aumentado de desenvolver câncer, e os efeitos anticâncer da melatonina são bastante vastos e incluem modulação genética (por exemplo, indução de genes supressores de tumor), entre outros processos. Como um sincronizador do relógio biológico, a melatonina pode ajustar a máquina do relógio das células cancerosas, possivelmente realinhando os genes do relógio.
Portanto, a melatonina é uma molécula ubíqua com um amplo espectro de funções, incluindo atividades anticâncer generalizadas. Identificar como a melatonina intervém na sinalização molecular complexa no nível do gene é essencial para orientar as terapias adequadas.
Nesse estudo, usando abordagem de metanálise, pesquisadores examinaram o papel da melatonina na regulação da expressão de 46 microRNAs e seus genes-alvo nos cânceres de mama, oral, gástrico, colorretal e de próstata, e glioblastoma.
Os genes-alvo associados a miRNA desregulado revelaram seu envolvimento na regulação da proliferação celular, diferenciação, apoptose, senescência e autofagia. A melatonina altera a expressão de genes associados a miRNA em cânceres de mama, gástrico e oral. Esses genes estão associados à senescência celular, à via de sinalização hedgehog, à proliferação celular, à sinalização de p53 e à via de sinalização hippo.
Por outro lado, os cânceres colorretal e de próstata, bem como o glioblastoma e o carcinoma oral, apresentam um padrão claro de alterações menos pronunciadas na expressão de genes associados a miRNA. Mais notavelmente, o câncer colorretal exibiu uma mudança molecular única em resposta à melatonina.
Considerando a complexidade da rede do câncer de mama, comparamos os genes encontrados durante a metanálise com dados de RNA-Seq de camundongos com câncer de mama tratados com melatonina. Mecanisticamente, a melatonina regula positivamente genes associados a respostas imunes e processos apoptóticos, ao passo que regula negativamente genes envolvidos na agressividade / metástase celular (por exemplo, mitose, atividade da telomerase e angiogênese).
Os pesquisadores ainda caracterizaram o perfil de expressão dos subconjuntos de genes com câncer de mama humano e encontraram oito genes regulados positivamente e 16 genes regulados negativamente que foram correlacionados positivamente com a melatonina.
Os resultados apresentam uma rede multidimensional de genes associados a tumores regulados por miRNAs potencialmente direcionados pela melatonina.
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Fontes:
Journal of Pineal Research, publicação em 10 de setembro de 2020.
Agência FAPESP, notícia publicada em 09 de novembro de 2020.
