Enzima de degradação de lipídios, amida hidrolase de ácidos graxos, é um preditor de sobrevida a longo prazo em pacientes com câncer de mama

Em um estudo publicado na revista Nature Communications, cientistas identificaram uma enzima degradadora de lipídios, a amida hidrolase de ácidos graxos, como um biomarcador de prognóstico em pacientes com câncer de mama luminal. Em configurações experimentais in vitro e in vivo, descobriu-se que esta enzima previne a progressão do câncer e a metástase pulmonar.

O câncer de mama é uma doença altamente heterogênea, com muitos subtipos apresentando características patológicas e resultados clínicos distintos. Entre os diferentes subtipos, o câncer de mama luminal representa mais de 70% de todos os casos de câncer de mama.

Embora normalmente associado a resultados clínicos favoráveis, o câncer de mama luminal exibe um alto risco de recidiva metastática de longo prazo, mesmo após 15 anos do término do tratamento.

O funcionamento prejudicado do sistema endocanabinoide foi observado em muitos tipos de câncer. Este sistema de comunicação celular inclui receptores canabinoides acoplados à proteína G e seus ligantes endógenos anandamida e 2-araquidonoilglicerol.

Em modelos de câncer em camundongos, verificou-se que a ativação farmacológica de receptores canabinoides exerce uma resposta anticancerígena.

A amida hidrolase de ácidos graxos é uma enzima responsável pela degradação da anandamida, determinando assim a biodisponibilidade e as funções desse ligante endógeno de receptores canabinoides. No estudo atual, os cientistas exploraram o significado clínico da amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH, do inglês Fatty Acid Amide Hydrolase) com câncer de mama luminal.

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Os cientistas analisaram dados transcriptômicos de mais de 15.000 pacientes com câncer de mama para determinar o estado clínico do sistema endocanabinoide em diferentes subtipos de câncer de mama.

Os resultados revelaram que FAAH é o único gene que mostra padrões de expressão diferencial entre diferentes subtipos de câncer de mama. Uma forte associação foi observada entre a alta expressão de FAAH e o subtipo de câncer de mama luminal em ambos os níveis de RNAm e proteína.

Em amostras de tumores de mama humanos, a alta expressão de FAAH mostrou uma associação significativa com tumores positivos para receptores de estrogênio (ER+) e tumores altamente diferenciados (baixo grau histológico), destacando ainda mais o envolvimento de FAAH no câncer de mama luminal.

Os cientistas exploraram se o nível de expressão de FAAH pode prever resultados clínicos em pacientes com câncer de mama.

Os resultados revelaram que a menor expressão de FAAH está associada a um maior risco de metástase à distância e menor sobrevida global. Em particular, a baixa expressão de FAAH em tumores de mama aumentou o risco de metástase pulmonar, mas não de metástase óssea ou cerebral.

Análises posteriores revelaram que a FAAH é regulada negativamente durante a progressão metastática do câncer de mama luminal e que expressões mais altas de FAAH em tumores primários e metastáticos estão associadas a taxas de sobrevida mais altas.

Os cientistas conduziram experimentos in vivo usando um modelo de camundongo de câncer de mama metastático para explorar ainda mais a associação entre a expressão de FAAH e a agressividade do câncer de mama. Os cientistas inativaram geneticamente a expressão de FAAH em camundongos experimentais e os compararam com camundongos de controle que expressam FAAH.

A análise histológica de tumores detectados precocemente revelou que camundongos de controle desenvolveram adenocarcinomas de baixo grau e camundongos experimentais desenvolveram carcinomas sólidos de alto grau.

No nível molecular, os tumores derivados de camundongos de controle mostraram características de câncer de mama luminal, enquanto os tumores derivados de camundongos experimentais mostraram principalmente características de subtipo basal.

A caracterização adicional dos tumores revelou que os tumores derivados de camundongos experimentais deficientes em FAAH aumentaram significativamente a taxa metastática e a expressão aumentada de marcadores associados a mau prognóstico.

Os cientistas também diminuíram a expressão de FAAH em uma linha celular de câncer de mama luminal humano. Eles regularam positivamente a expressão da FAAH em uma linha celular de câncer de mama basal humano para entender o significado da FAAH na progressão do tumor.

Os resultados revelaram que o silenciamento de FAAH em células cancerígenas luminais leva à redução da expressão de marcadores epiteliais e aumento da expressão de marcadores mesenquimais.

Isso indica o início da transição epitelial para mesenquimal (TEM), um processo característico associado à migração e invasão de células cancerígenas. A superexpressão de FAAH em células basais de câncer levou ao fenótipo oposto.

Os cientistas analisaram o crescimento de xenoenxertos derivados de células luminais deficientes em FAAH e células basais com superexpressão de FAAH em camundongos imunocomprometidos. Os resultados revelaram que os tumores com deficiência de FAAH têm taxas de crescimento significativamente mais altas do que os tumores com superexpressão de FAAH.

Além disso, tumores gerados a partir de células cancerígenas basais com superexpressão de FAAH mostraram uma capacidade significativamente reduzida de induzir metástase pulmonar em comparação com tumores gerados a partir de células parentais com baixa expressão de FAAH.

A identificação e a caracterização funcional de genes expressos diferencialmente em células cancerígenas luminais com FAAH inativada confirmaram ainda que a FAAH reduz a agressividade das células do câncer de mama ao inibir a expressão de genes relacionados à migração e à invasão.

Análises adicionais de genes expressos diferencialmente revelaram que a FAAH inibe a metástase de células de câncer de mama desregulando a sinalização de quimiocinas através do eixo CXCR4-CXCL12.

Mecanisticamente, a meta-anandamida, um análogo estrutural não hidrolisável da anandamida, aumentou a expressão de CXCR4 e os fenótipos de TEM em células luminais que expressam FAAH por meio da ativação de receptores canabinoides. Essas características foram semelhantes aos efeitos do silenciamento genético da FAAH.

Essas observações indicam coletivamente que um tônus endógeno de anandamida é em última análise controlado pela atividade da FAAH, que modula o potencial tumorigênico e metastático das células de câncer de mama.

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Identificação da amida hidrolase de ácidos graxos como supressor de metástase no câncer de mama

O manejo clínico da metástase do câncer de mama (CM) continua sendo uma necessidade não atendida, pois é responsável por 90% da mortalidade associada ao CM. Embora o subtipo luminal, que representa >70% dos casos de CM, esteja geralmente associado a um resultado favorável, é suscetível à recidiva metastática até 15 anos após a descontinuação do tratamento.

Buscar abordagens terapêuticas, bem como ferramentas de triagem para identificar adequadamente os pacientes com maior risco de recorrência é, portanto, essencial.

Neste estudo, relatou-se que a enzima de degradação de lipídios amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) é um preditor de sobrevida a longo prazo em pacientes com CM luminal e que bloqueia a progressão tumoral e metástase pulmonar em modelos de células e de camundongos de CM.

Juntos, esses achados destacam o potencial da FAAH como biomarcador com valor prognóstico no câncer de mama luminal e como alvo terapêutico na doença metastática.

 

Fontes:
Nature Communications, publicação em 30 de maio de 2023.
News Medical, notícia publicada em 31 de maio de 2023.