Ensaio clínico produz novo tratamento padrão de primeira linha para o câncer de bexiga avançado

O domínio da quimioterapia ao longo de uma geração no câncer urotelial avançado de primeira linha terminou com uma vitória retumbante do conjugado anticorpo-droga (ADC) enfortumabe vedotina (Padcev) mais pembrolizumabe (Keytruda), em um ensaio randomizado internacional.

A sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de progressão (SLP) duplicaram com enfortumabe-pembrolizumabe (EV-P): 31,5 e 12,5 meses, versus 16,1 e 6,3 meses com quimioterapia contendo platina.

A superioridade foi mantida em uma análise de subgrupo que incluiu pacientes elegíveis e inelegíveis para cisplatina e expressão alta ou baixa de PD-L1. A resposta objetiva aumentou mais de 50% com EV-P versus quimioterapia, incluindo respostas completas em 29,1% dos pacientes.

O EV-P apresentou um perfil de segurança gerenciável, sem eventos adversos (EAs) novos ou inesperados, relatou Thomas Powles, MD, do Barts Cancer Centre em Londres, durante apresentação no Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO). O resumo do estudo foi publicado no Annals of Oncology.

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“Como vocês sabem, nunca antes vimos um sinal de sobrevivência no câncer urotelial. Nunca vencemos a quimioterapia no cenário de primeira linha. Esta é a primeira vez que atingimos esse objetivo”, anunciou Powles, sendo aplaudido de pé. “Estou um pouco nervoso, na verdade. Normalmente não fico nervoso.”

“Gostaria de agradecer aos pacientes e às suas famílias – não apenas deste ensaio, mas de todos os ensaios anteriores que fizemos sobre o câncer de bexiga”, acrescentou. “As dezenas de ensaios que foram negativos, que não alcançaram um benefício de sobrevivência global. Esses pacientes fizeram um enorme sacrifício, mas levaram-nos onde estamos hoje com este novo padrão de tratamento”.

Os resultados do estudo EV-302/KEYNOTE-A39 ofuscaram os do CheckMate-901, que demonstrou um benefício de sobrevivência em relação à quimioterapia isolada no câncer urotelial avançado/metastático de primeira linha. A adição de nivolumabe (Opdivo) à quimioterapia com gemcitabina-cisplatina melhorou a SG média de 18,9 meses com quimioterapia isolada para 21,7 meses, um aumento mais modesto, mas ainda estatisticamente significativo, relatou Michiel van der Heijden, MD, PhD, do Instituto do Câncer da Holanda, em Amsterdã.

O regime de nivolumabe-quimioterapia é a primeira combinação desse tipo a mostrar um benefício de sobrevivência em relação à quimioterapia isolada no câncer urotelial avançado/metastático de primeira linha, disse a debatedora convidada da ESMO, Andrea Apolo, MD, do National Cancer Institute em Bethesda, Maryland, EUA. Ensaios anteriores combinando atezolizumabe (Tecentriq) e pembrolizumabe com quimioterapia com platina-gencitabina não alcançaram significância estatística em relação à quimioterapia isolada.

Superar a quimioterapia de primeira linha é “monumental para nossa área”, disse ela.

No entanto, em comparação com o CheckMate-901, o EV-302 produziu um sistema operacional melhor, uma taxa de resposta mais alta e uma duração de resposta mais longa, observou Apolo. O benefício da SG no EV-302 manteve-se em todos os subgrupos principais, independentemente do estado PD-L1, presença ou ausência de metástases hepáticas e elegibilidade para cisplatina.

“Portanto, damos as boas-vindas a um novo padrão de tratamento no tratamento do carcinoma urotelial avançado/metastático com enfortumabe vedotina mais pembrolizumabe”, disse ela.

Perguntas e desafios seguem inevitavelmente um novo padrão de atendimento, continuou Apolo. Como a toxicidade da combinação pode ser reduzida? Por que os medicamentos desestabilizadores de microtúbulos, como o usado no enfortumabe vedotina, combinam tão bem com os inibidores de checkpoint imunológico? Poderia uma melhor compreensão dos mecanismos complementares melhor desenvolver a atividade terapêutica? Outras cargas citotóxicas funcionariam ainda melhor? Como funcionaria a combinação do EV-302 no cenário neoadjuvante ou adjuvante?

O enfortumabe vedotina tem como alvo a nectina-4, uma molécula de adesão celular que regula a angiogênese. Individualmente, o ADC e o pembrolizumabe demonstraram um benefício de sobrevivência no câncer urotelial avançado/metastático previamente tratado. O EV-302/KEYNOTE-A39 comparou a combinação com quimioterapia padrão em pacientes com câncer urotelial avançado/metastático não tratado, independentemente da elegibilidade para cisplatina ou expressão de PD-L1.

No resumo do estudo os pesquisadores relatam que a quimioterapia à base de platina é o padrão de tratamento para carcinoma urotelial metastático localmente avançado (CUm/la). Persiste uma necessidade não satisfeita, uma vez que os resultados a longo prazo são fracos. Apresentou-se aqui o EV-302, um estudo global, de fase 3, aberto e randomizado que avalia enfortumabe vedotina em combinação com pembrolizumabe (EV+P) em pacientes com CUm/la não tratados anteriormente que eram elegíveis para quimioterapia contendo cisplatina ou carboplatina.

Os pacientes com CUm/la não tratados previamente (independentemente da expressão de PD-L1) foram randomizados 1:1 para receber ciclos de 3 semanas de EV (1,25 mg/kg; IV) nos Dias 1 e 8 e P (200 mg; IV) no Dia 1, ou gencitabina com cisplatina ou carboplatina. Os desfechos primários duplos foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Os desfechos secundários selecionados incluíram taxa de resposta global (TRG) e segurança.

886 pacientes (EV+P: 442; quimio: 444) foram randomizados; as características do paciente foram equilibradas entre os braços. No ponto de corte dos dados, o acompanhamento médio foi de 17,2 meses.

A SLP foi significativamente prolongada com EV+P vs quimioterapia, reduzindo o risco de progressão ou morte em 55% (SLP mediana, 12,5 meses vs 6,3 meses, respectivamente; HR 0,45 [IC 95%: 0,38-0,54]; P <0,00001).

A SG foi significativamente prolongada com EV+P vs quimioterapia, reduzindo o risco de morte em 53% (SG mediana, 31,5 meses vs 16,1 meses, respectivamente; HR 0,47 [IC 95%: 0,38-0,58]; P <0,00001).

A TRG confirmada foi de 67,7% e 44,4% nos braços EV+P e quimioterapia, respectivamente (P <0,00001).

Eventos adversos relacionados ao tratamento (EARTs) de grau ≥3 ocorreram em 55,9% com EV+P e 69,5% com quimioterapia; os mais comuns foram erupção maculopapular (7,7%), hiperglicemia (5,0%) e neutropenia (4,8%) para EV+P e anemia (31,4%), neutropenia (30,0%) e trombocitopenia (19,4%) para quimioterapia. Os EARTs de grau ≥3 mais comuns (≥5%) de interesse especial para EV incluíram reações cutâneas (15,5%), neuropatia periférica (6,8%) e hiperglicemia (6,1%). Os EAs emergentes do tratamento mais comuns (≥5%) de grau ≥3 de interesse especial para P incluíram reações cutâneas graves (11,8%).

O estudo concluiu que EV+P melhorou significativamente os resultados em pacientes com CUm/la não tratados anteriormente, quase dobrando a mediana de SLP e SG versus quimioterapia. O perfil de segurança foi geralmente administrável sem novos sinais de segurança.

Estes resultados apoiam EV+P como um novo padrão de tratamento para carcinoma urotelial metastático localmente avançado.

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Fontes:
Annals of Oncology, Vol. 34, Suplemento 2, em outubro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 22 de outubro de 2023.