Edição epigenética reduz o colesterol em camundongos

Uma alternativa à edição do genoma pode reduzir a atividade de um gene que afeta os níveis de colesterol sem alterar a sequência do DNA — e o faz por um período prolongado, de acordo com um estudo em camundongos, publicado na revista Nature.

O processo consiste em mudanças nas ‘etiquetas químicas’ do DNA, o conjunto das quais é conhecido como epigenoma.

No artigo, os pesquisadores relatam o silenciamento durável e eficiente de genes in vivo pelo modelo “hit-and-run” de edição do epigenoma.

Eles contextualizam que o silenciamento epigenético permanente usando editores programáveis equipados com repressores transcricionais é uma grande promessa para o tratamento de doenças humanas. No entanto, para desbloquear todo o seu potencial terapêutico, é necessária uma confirmação experimental do silenciamento epigenético durável após a entrega transitória de editores in vivo.

Para tanto, visou-se neste estudo o Pcsk9, um gene expresso em hepatócitos que está envolvido na homeostase do colesterol. A triagem in vitro de diferentes designs de editores indicou que as proteínas dedo de zinco eram a plataforma de ligação ao DNA com melhor desempenho para o silenciamento eficiente do Pcsk9 de camundongos.

Uma única administração de nanopartículas lipídicas carregadas com RNAs mensageiros dos editores reduziu quase pela metade os níveis circulantes de PCSK9 por quase um ano em camundongos.

Notavelmente, o silenciamento do Pcsk9 e as marcas repressivas epigenéticas que o acompanham também persistiram após a regeneração forçada do fígado, corroborando ainda mais a herdabilidade do estado epigenético recém-instalado.

Melhorias no design de construção resultaram no desenvolvimento de uma configuração “tudo em um” que foi denominada repressor transcricional projetado evoluído (EvoETR, do inglês evolved engineered transcriptional repressor). Este design, que se caracteriza por um perfil de alta especificidade, reduziu ainda mais os níveis circulantes de PCSK9 em camundongos, com uma eficiência comparável à obtida através da edição genética convencional, mas sem causar quebras no DNA.

Esse estudo estabelece as bases para o desenvolvimento de terapêutica in vivo baseada no silenciamento epigenético.

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Fonte: Nature, publicação em 28 de fevereiro de 2024.