DNA extracromossômico aparece antes do câncer se formar

Acreditava-se que um tipo de DNA circular não encontrado nos cromossomos, chamado DNA extracromossômico, fosse encontrado exclusivamente no câncer. Agora, sua descoberta em tecido não canceroso sugere que ele pode ter um papel ativo precoce na transformação maligna.

Sabe-se que o DNA extracromossômico pode ajudar no crescimento do câncer ao abrigar genes que promovem o câncer (oncogenes). A estrutura única do DNA extracromossômico e seu complexo proteico associado, chamado cromatina, aumenta a eficiência de sua transcrição, e o padrão de herança desse DNA, resultando em muitas cópias em uma única célula, suporta a rápida amplificação do conteúdo do oncogene e a evolução do tumor.

Embora presente em muitos tipos de câncer humano, o DNA extracromossômico era considerado inexistente em tecidos normais. No novo estudo, publicado na revista Nature, pesquisadores relatam a descoberta de DNA extracromossômico em tecido esofágico não canceroso que está predisposto ao desenvolvimento de câncer e fornecem evidências de que esse DNA pode ajudar a tornar o tecido não canceroso em canceroso.

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O artigo descreve o DNA extracromossômico na transformação cancerosa do esôfago de Barrett.

Os pesquisadores contextualizam que a amplificação do oncogene no DNA extracromossômico (DNAec) impulsiona a evolução dos tumores e sua resistência ao tratamento e está associada a resultados ruins para pacientes com câncer.

Atualmente, não está claro se o DNAec é uma manifestação posterior de instabilidade genômica ou se pode ser um evento precoce na transição da displasia para o câncer.

Neste estudo, para entender melhor o desenvolvimento do DNAec, analisou-se dados de sequenciamento do genoma completo de pacientes com adenocarcinoma esofágico (ACE) ou esôfago de Barrett. Esses dados incluíram 206 biópsias na vigilância do esôfago de Barrett e coortes de ACE da Universidade de Cambridge.

Também foram analisados dados de sequenciamento do genoma completo e histologia de biópsias que foram coletadas em várias regiões em 2 pontos no tempo de 80 pacientes em um estudo de caso-controle no Fred Hutchinson Cancer Center.

Nas coortes de Cambridge, a frequência de DNAec aumentou entre o ACE de estágio inicial (24%) e tardio (43%) associado ao esôfago de Barrett, sugerindo que o DNAec é formado durante a progressão do câncer.

Na coorte do Fred Hutchinson Cancer Center, 33% dos pacientes que desenvolveram ACE tiveram pelo menos uma biópsia esofágica com DNAec antes ou no momento do diagnóstico de ACE. Em biópsias coletadas antes do diagnóstico de câncer, níveis mais altos de DNAec estavam presentes em amostras de pacientes que desenvolveram ACE posteriormente do que em amostras daqueles que não desenvolveram.

Descobriu-se que os DNAecs continham diversas coleções de oncogenes e genes imunomoduladores. Além disso, os DNAecs mostraram aumentos no número de cópias e na complexidade estrutural em estágios mais avançados da doença.

Os achados mostram que o DNA extracromossômico pode se desenvolver no início da transição da displasia de alto grau para o câncer, e que os DNAs extracromossômicos se formam progressivamente e evoluem sob seleção positiva.

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Fonte: Nature, publicação em 12 de abril de 2023.