Descobertas podem ajudar a desenvolver teste inédito para detectar diabéticos em risco de doença renal

Em um estudo internacional inédito liderado por pesquisadores da Monash University na Austrália, os marcadores genéticos para pessoas com diabetes em risco de desenvolver doença renal foram identificados. Os resultados foram publicados no Journal of Clinical Investigation.

O estudo abre caminho para o desenvolvimento de um teste que pode prever os adultos com diabetes tipo 1 em risco de nefropatia diabética antes que os sintomas apareçam, permitindo que os médicos introduzam intervenções em estágio inicial.

Existem mais de 500 milhões de adultos vivendo com diabetes e aproximadamente 1 em cada 4 adultos desenvolverá doença renal. Mais de 80% dos casos de doença renal terminal são causados por diabetes, que também é um risco para hipertensão. Prevê-se que o número total de pessoas com diabetes aumente para 643 milhões em 2030 e 783 milhões em 2045.

As descobertas são do maior estudo internacional sobre diabetes tipo 1, liderado pelo professor Sam El-Osta, do Departamento de Diabetes da Monash University.

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O estudo testou os genes em 1.017 escandinavos e asiáticos de coortes de diabetes, observando o processo chamado metilação, que é quando uma pequena molécula chamada grupo metil é adicionada ao DNA. De acordo com o professor El-Osta, as descobertas revelaram “indícios importantes de que a redução da metilação do DNA está intimamente associada ao aumento do risco de doenças renais relacionadas ao diabetes”, disse ele. “Essas descobertas influenciarão a forma como examinamos os pacientes com diabetes e melhoraremos a estratificação de risco, a previsão e o diagnóstico da doença”.

Atualmente, os ensaios padrão usados na prática clínica dependem da avaliação da função renal e do nível de dano ao rim causado pelo diabetes – no entanto, os estágios iniciais da doença geralmente não apresentam sintomas. “Desenvolvemos um método confiável que melhora o risco preditivo e a precisão do diagnóstico”, disse o primeiro autor do estudo, Dr. Ishant Khurana, também da Monash University.

De acordo com o professor El-Osta, apesar dos enormes avanços nos testes genéticos, nenhum gene de risco para doença renal diabética (DRD) foi identificado. “A equipe da Monash University, usando técnicas inovadoras de sequenciamento, desenvolveu pontuações de risco de metilação de genes que estão fortemente associadas à detecção precoce e ao desenvolvimento de doença renal diabética”, disse ele.

Os pesquisadores esperam que o teste de rotina de metilação de genes para complicações diabéticas, como doença renal, seja em breve uma parte padrão do plano de tratamento, como é para cânceres mais comuns.

No artigo, os pesquisadores relatam que a metilação reduzida corresponde ao risco de nefropatia diabética no diabetes tipo 1.

Eles contextualizam que a nefropatia diabética (ND) é um distúrbio poligênico com poucas variantes de risco mostrando replicação robusta em estudos de associação genômica em larga escala.

Para entender o papel da metilação do DNA, é importante ter a visão genômica predominante para distinguir os elementos-chave da sequência que influenciam a expressão gênica. Isso é particularmente desafiador para a ND porque os padrões de metilação do genoma são mal definidos.

Embora a metilação seja conhecida por alterar a expressão gênica, a importância dessa relação causal é obscurecida por tecnologias baseadas em matriz, uma vez que a cobertura fora das regiões promotoras é baixa.

Para superar esses desafios, foi realizado o sequenciamento de metilação usando leucócitos derivados de participantes (n = 39) do estudo de diabetes tipo 1 (DM1) Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane) que foi posteriormente replicado em uma coorte de validação maior (n = 296).

As regiões relacionadas ao corpo do gene representaram >60% das diferenças de metilação e enfatizaram a importância do sequenciamento da metilação.

Observou-se genes diferencialmente metilados associados à ND em três registros independentes de DM1 originários da Dinamarca (n = 445), Hong Kong (n = 107) e Tailândia (n = 130).

A metilação reduzida do DNA nos genes CTCF e Pol2B estava fortemente conectada com as vias da ND, que incluem sinalização de insulina, metabolismo lipídico e fibrose.

Para definir o significado fisiopatológico desses achados populacionais, os índices de metilação foram avaliados em células renais humanas, como podócitos e túbulos contorcidos proximais. A expressão de genes centrais foi associada com metilação reduzida, ligação elevada de CTCF e Pol2B e ativação de fosfoproteínas sinalizadoras de insulina em células hiperglicêmicas.

Estas observações experimentais também acompanham de perto a regulação mediada pela metilação em macrófagos humanos e células endoteliais vasculares.

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Fontes:
The Journal of Clinical Investigation, publicação em 12 de janeiro de 2023.
Medical Xpress, notícia publicada em 18 de janeiro de 2023.