Células T CAR redirecionadas para a GRP78 da superfície celular exibem atividade robusta contra a leucemia mieloide aguda e não têm como alvo células progenitoras hematopoiéticas

A imunoterapia com células T expressando receptores de antígenos quiméricos (CARs) resultou em uma melhora notável da sobrevida global para pacientes com cânceres recorrentes/refratários. No entanto, o sucesso da terapia com células T CAR tem sido amplamente limitado a malignidades hematológicas da linhagem de células B.

Encontrar um alvo de imunoterapia ideal para leucemia mieloide aguda (LMA) provou ser um desafio devido à sobreposição de expressão de antígenos em blastos de LMA e células progenitoras hematopoiéticas (CPHs) normais ou células mieloides maduras.

Dessa forma, o desenvolvimento de células T CAR para leucemia mieloide aguda foi dificultado pela escassez de alvos expressos em blastos de LMA e não em células progenitoras hematopoiéticas.

Neste estudo, publicado na revista Nature Communications, foi demonstrado que a proteína 78 regulada por glicose (GRP78) é expressa na superfície celular de blastos primários de LMA, mas não em CPHs.

Para ter como alvo a GRP78, foram geradas células T que expressam um CAR baseado em peptídeo específico para GRP78, que mostra evidências de fratricídio mínimo pós-ativação / transdução e diferenciação de células T dependente de antígeno.

As células T CAR-GRP78 reconhecem e matam células da LMA positivas para GRP78 sem toxicidade para CPHs. In vivo, as células T CAR-GRP78 têm atividade anti-LMA significativa.

Para evitar a diferenciação de células T dependentes de antígeno, bloqueou-se a sinalização CAR e a expressão de GRP78 na superfície celular após a ativação usando dasatinibe durante a fabricação de células T CAR-GRP78. Isso melhora significativamente sua função efetora in vitro e in vivo.

Assim, atacar a leucemia mieloide aguda positiva para GRP78 na superfície celular com células T CAR é viável e justifica exploração ativa adicional.

Saiba mais sobre "Leucemia mieloide aguda", "Imunoterapia" e "Câncer - informações importantes".

 

Fonte: Nature Communications, publicação em 31 de janeiro de 2022.