Células sanguíneas substituem as células imunes do cérebro humano em envelhecimento

Quando uma pessoa nasce, o cérebro contém suas próprias células imunes especializadas, chamadas de micróglia. Considerando a barreira hematoencefálica, que restringe o que pode entrar no cérebro, o sistema imunológico cerebral parecia operar de forma independente do restante do corpo, com as células microgliais persistindo por toda a vida sem serem substituídas por células provenientes de fora do cérebro.

Agora, em um estudo publicado na revista Nature, que rastreou a linhagem celular da micróglia, pesquisadores de Stanford descobriram que o envelhecimento traz consigo um grande influxo de células imunes para o cérebro. A descoberta desafia as concepções atuais, revelando uma interação até então desconhecida entre o cérebro e o restante do corpo, com potencial para abrir novos caminhos para o tratamento de doenças neurológicas.

“Costumamos pensar no cérebro como um sistema fechado”, disse Julia Belk, pesquisadora de pós-doutorado em patologia na Stanford Medicine e autora principal do novo estudo. “O que descobrimos é que, na verdade, muitas células imunes entram no cérebro humano durante o envelhecimento.”

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Uma novidade na neurociência

Após analisar dados genéticos de milhares de pessoas, algumas acompanhadas ao longo de várias décadas, a equipe mostrou que indivíduos com clones específicos de células imunes, originados de células-tronco hematopoiéticas mutadas, apresentavam uma probabilidade muito menor de desenvolver Alzheimer do que os demais, sugerindo que essas células poderiam interagir com o cérebro.

A equipe demonstrou, ainda, que algumas dessas células mutantes conseguiam, de alguma forma, chegar ao cérebro. Embora as mutações envolvidas, conhecidas como hematopoiese clonal de potencial indeterminado, afetem apenas uma minoria das pessoas, a descoberta levou os pesquisadores a questionar se esse influxo de células imunes estaria ocorrendo de forma mais ampla na população em envelhecimento.

“Ao contrário da maioria das células imunes, que são continuamente repostas por células-tronco sanguíneas da medula óssea, presumia-se que as células imunes do cérebro se renovassem ao longo da vida sem qualquer contribuição externa”, disse Siddhartha Jaiswal, autor sênior do novo estudo e professor associado de patologia na Stanford Medicine. “Nosso primeiro estudo mostrou que nem sempre é esse o caso.”

Essa ideia contrariava o que muitos outros acreditavam: que as células imunes especializadas do cérebro estão todas presentes no órgão desde o nascimento e que nenhuma outra célula imune migra para lá. Agora, Belk e seus colegas levantaram a hipótese de que tal migração não apenas seria possível, mas talvez até mesmo um fenômeno comum durante o envelhecimento.

A jornada de uma célula

A ideia de que células imunes do sangue poderiam estar relacionadas ao Alzheimer era incomum e controversa. Por isso, em 2022, Jaiswal e seus colegas buscaram apoio na Knight Initiative for Brain Resilience, que financia pesquisas voltadas a reformular o estudo da resiliência cerebral e de doenças neurodegenerativas.

Com o apoio parcial do prêmio de inovação dessa iniciativa, Belk, Jaiswal e o coautor sênior Howard Chang, professor de genética na Stanford Medicine, propuseram-se a investigar por que células imunes periféricas aumentam a resiliência contra o Alzheimer. No entanto, antes precisavam determinar se a micróglia realmente recebia reforços de células imunes provenientes do sangue.

Para responder a essa pergunta, eles recorreram a amostras de sangue e de tecido cerebral post-mortem de pessoas com e sem Alzheimer, o que permitiu comparar diretamente o sangue com o tecido cerebral coletado após a morte.

Ainda assim, a equipe precisava de uma maneira de determinar a origem das células imunes encontradas no cérebro. Como as células imunes se dividem constantemente, isso exigia rastrear a linhagem celular para descobrir se seus ancestrais provinham da população original da micróglia, presente no cérebro desde o nascimento, ou de células-tronco hematopoiéticas da medula óssea, em uma fase posterior da vida.

A estratégia fundamental da equipe foi analisar o DNA de células imunes presentes tanto no sangue quanto nas amostras cerebrais e, em seguida, utilizar mutações compartilhadas para rastrear suas linhagens — um processo semelhante ao realizado por serviços comerciais de testes de ancestralidade.

Mutações acumulam-se aleatoriamente nas nossas células-tronco hematopoiéticas à medida que envelhecemos, e as células imunes descendentes dessas células-tronco herdam tais mutações. Isso significa que duas populações de células imunes que apresentam as mesmas mutações quase certamente compartilham uma origem comum, explicou Belk. “Se observamos as mesmas mutações no sangue e na micróglia do cérebro, podemos afirmar com grande segurança que as células imunes cerebrais são descendentes daquelas células imunes do sangue”, afirmou ela.

Com base nessa ideia, Belk e seus colegas compararam células imunológicas de amostras de sangue e cérebro e demonstraram uma correspondência: as células imunológicas haviam, de fato, migrado do corpo para o cérebro já na meia-idade. Estudos adicionais revelaram que essas células imunológicas periféricas se transformavam em micróglia especializada no cérebro. Esse é um fenômeno que não parece ocorrer em outras espécies, como camundongos ou primatas não humanos.

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Indícios de uma nova abordagem

Além de desafiar expectativas anteriores, a descoberta pode abrir um caminho promissor para o desenvolvimento de imunoterapias voltadas para o cérebro, afirmou Belk. “Agora que sabemos que essas células imunológicas realmente conseguem entrar no cérebro, podemos pensar em diversos tipos de novas estratégias de engenharia para fazer com que essas células imunológicas periféricas desempenhem funções úteis.”

Por exemplo, pesquisadores poderiam projetar células imunológicas capazes de degradar agregados de proteínas amiloide e tau, associados a doenças neurodegenerativas, e administrá-las às pessoas como medida preventiva, antes que esses agregados comecem a se acumular.

Visto que grande parte da micróglia em humanos em processo de envelhecimento parece derivar de células-tronco hematopoiéticas, a descoberta também abre uma nova linha de investigação sobre como fatores que afetam as células do sangue ou da medula óssea podem impactar o cérebro. “Nossas descobertas sugerem que o histórico de vida das células-tronco hematopoiéticas pode influenciar o risco de doenças cerebrais ao alterar a micróglia”, disse Jaiswal.

Além disso, Belk ressaltou o entusiasmo em identificar um novo aspecto da neurociência humana. “Acho isso empolgante, pois se trata de uma característica do envelhecimento exclusiva dos humanos, da qual não tínhamos conhecimento algum.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Mutações somáticas revelam a ontogenia da micróglia no envelhecimento humano

As células da micróglia são os macrófagos residentes do sistema nervoso central. Em camundongos, a micróglia coloniza o cérebro durante a embriogênese e pode ser mantida ao longo da vida com contribuição mínima da hematopoiese adulta. As origens da micróglia humana são menos claras, mas evidências recentes sugerem que células derivadas da medula óssea contribuem para o conjunto microglial humano em certos indivíduos.

Neste estudo, para investigar a ontogenia da micróglia humana, desenvolveu-se uma abordagem que utiliza o conjunto de mutações somáticas acumuladas, as quais marcam de forma única cada clone celular, para rastrear a infiltração de células derivadas da medula óssea no cérebro humano.

Ao aplicar essa abordagem a 20 indivíduos idosos, encontrou-se evidências de um influxo de células derivadas da medula óssea para o cérebro em todos os indivíduos examinados. Análises de célula única, incluindo o rastreamento de linhagem celular individual com base em variantes do DNA mitocondrial, demonstram que essas células infiltrantes são semelhantes à micróglia e podem constituir uma grande fração do conjunto microglial.

A análise de dados de coortes humanas revela uma associação protetora entre a maioria dos tipos de hematopoiese clonal e a doença de Alzheimer.

Em suma, identificou-se um influxo generalizado de células mieloides no cérebro humano saudável, o qual contribui para o conjunto microglial humano e torna-se comum com o envelhecimento.

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Fontes:
Nature, publicação em 30 de julho de 2026.
Stanford Report, notícia publicada em 05 de agosto de 2026.