Células cancerosas usam nanotubos para chegar às células imunológicas próximas e capturar suas mitocôndrias geradoras de energia

As células cancerosas podem impulsionar seu próprio crescimento, roubando partes geradoras de energia das células imunológicas próximas, segundo descobertas de um novo estudo publicado na revista Nature Nanotechnology.

O câncer progride evitando o sistema imunológico. Elucidar diversas estratégias de evasão imunológica é uma etapa crítica na busca por imunoterapias de próxima geração para o câncer.

Já era sabido que alguns tipos de células desenvolvem nanotubos, estruturas semelhantes a tentáculos feitas de uma proteína chamada actina. Os nanotubos podem permitir que uma célula se ligue a outra para que as duas possam transportar componentes, incluindo mitocôndrias – estruturas geradoras de energia – entre elas.

Agora foi encontrada a primeira evidência de que as células cancerosas podem fazer algo semelhante, usando nanotubos para sequestrar mitocôndrias de dois tipos de células imunes chamadas células T e células T exterminadoras naturais, que podem matar células cancerosas.

No estudo, pesquisadores relatam como as células cancerosas podem sequestrar as mitocôndrias das células do sistema imunológico por meio de nanotubos físicos. As mitocôndrias são essenciais para o metabolismo e ativação das células imunológicas.

“O fato de que as células cancerosas enviam tentáculos em nanoescala e sugam as mitocôndrias é uma descoberta bastante surpreendente”, disse Shiladitya Sengupta, da Harvard Medical School.

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Usando microscopia eletrônica de varredura de emissão de campo, rastreamento de transferência mitocondrial marcado com fluoróforo e quantificação metabólica, os pesquisadores demonstraram que a transferência mediada por nanotubos de mitocôndrias de células imunes para células cancerosas fortalece metabolicamente as células cancerosas e esgota as células imunes.

Sengupta e seus colegas colocaram células do sistema imunológico e células cancerosas de camundongos no mesmo prato por 16 horas antes de tirar fotos de suas interações usando um microscópio. Eles descobriram que, em média, cada célula cancerosa formou um nanotubo com uma célula T, enquanto a maioria dos nanotubos tinha entre 50 e 2.000 nanômetros de largura.

Ao rotular as mitocôndrias dentro das células do sistema imunológico com um marcador químico fluorescente, a equipe descobriu que as mitocôndrias foram transferidas para as células cancerosas ao longo dos nanotubos.

Significativamente, as células cancerosas consumiram em torno do dobro da taxa de oxigênio e se reproduziram com mais frequência quando foram colocadas em contato com células T por 16 horas, em comparação com um grupo de controle de células cancerosas que foram cultivadas na presença de células T, mas foram fisicamente separadas delas.

Assim, a inibição da maquinaria de montagem de nanotubos reduziu significativamente a transferência mitocondrial e evitou o esgotamento das células imunológicas.

Isso sugere que roubar mitocôndrias ajuda as células cancerosas a gerar energia e crescer. Consistente com essa ideia, as células cancerosas cultivadas na presença de células T fisicamente separadas se reproduzem e respiram a uma taxa semelhante às células cultivadas na ausência de células T.

Enquanto isso, as células T consumiram menos oxigênio e diminuíram em número quando cultivadas em contato com as células cancerosas, sugerindo que a perda de mitocôndrias reduziu a capacidade das células imunológicas de sobreviver e crescer.

Experimentos semelhantes envolvendo células humanas de cânceres do timo e da mama encontraram evidências de que essas mitocôndrias também são transferidas ao longo dos nanotubos.

Os pesquisadores também descobriram que uma droga que reduziu parcialmente a formação de nanotubos entre as células T e as células cancerosas reduziu aproximadamente pela metade os volumes dos tumores em camundongos, bem como aumentou a densidade das células T em tumores quando usada junto com um tratamento clinicamente disponível chamado bloqueio PD1, em comparação com um tratamento de controle.

A combinação de um inibidor de farnesiltransferase e geranilgeraniltransferase 1, a saber, L-778123, que inibiu parcialmente a formação de nanotubos e a transferência mitocondrial, com um inibidor de checkpoint imunológico da proteína 1 de morte celular programada melhorou os resultados antitumorais em um modelo de câncer de mama imunocompetente agressivo.

Assim, o sequestro mitocondrial mediado por nanotubos pode surgir como um novo alvo para o desenvolvimento de agentes de imunoterapia de próxima geração para o câncer.

Mas as descobertas devem ser verificadas usando ferramentas mais específicas para bloquear a formação de nanotubos e a transferência mitocondrial, já que a droga pode ter outros efeitos que reduzem o tamanho do tumor.

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Fontes:
Nature Nanotechnology, publicação em 18 de novembro de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 18 de novembro de 2021.