Células cancerígenas se escondem dentro de outras células cancerígenas para escapar do sistema imunológico

Pesquisadores descobriram que células de alguns tipos de câncer escaparam da destruição pelo sistema imunológico escondendo-se dentro de outras células cancerígenas.

A descoberta, eles sugeriram em um artigo publicado na revista eLife, pode explicar por que alguns cânceres podem ser resistentes a tratamentos que deveriam tê-los destruído.

A pesquisa começou quando Yaron Carmi, professor assistente da Universidade de Tel Aviv, e Amit Gutwillig, então estudante de doutorado do laboratório de Carmi, estudavam quais células T do sistema imunológico poderiam ser as mais potentes para matar cânceres. Eles começaram com experimentos de laboratório que examinaram melanoma resistente ao tratamento e câncer de mama em camundongos, estudando por que um ataque de células T que foram projetadas para destruir esses tumores não os destruiu.

Eles estavam analisando inibidores de checkpoint imunológico, um tipo específico de terapia contra o câncer. A terapia envolve a remoção de proteínas que normalmente bloqueiam as células T de atacar tumores e é usada para tratar uma variedade de cânceres, incluindo melanoma, câncer de cólon e câncer de pulmão. Mas às vezes, depois que um tumor parece ter sido derrotado pelas células T, ele se recupera.

Dr. Carmi, que adora olhar para as células sob microscópios, começou a observar os tumores enquanto as células T os atacavam. “Eu queria ver o momento real em que os tumores são destruídos”, disse ele.

Toda vez, porém, ele via algumas células gigantes que permaneciam depois que as células T haviam feito seu trabalho. “Eu não tinha certeza do que era, então pensei em dar uma olhada mais de perto”, disse ele.

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As células gigantes acabaram sendo células cancerígenas que abrigavam outras células cancerígenas, protegendo-as da destruição. Uma vez que as células cancerosas escaparam para seus esconderijos, as células T não conseguiram chegar até elas, mesmo que o sistema imunológico matasse as células cancerígenas que serviam como abrigos celulares.

As células cancerosas, disse o Dr. Carmi, podem permanecer escondidas “por semanas ou meses”. Quando ele removeu as células T das placas de Petri, as células cancerosas saíram de seus abrigos.

Ele olhou para células humanas de câncer de mama, câncer de cólon e melanomas e viu o mesmo fenômeno. Mas os cânceres de sangue e glioblastomas, os cânceres cerebrais mortais, não formaram as estruturas célula-em-célula.

Talvez, raciocinou o Dr. Carmi, seja possível evitar que as células cancerosas se refugiem. Ele decidiu examinar os genes envolvidos nesse mecanismo de defesa. O bloqueio desses genes, ele descobriu, também bloqueou a capacidade das células T de atacar os tumores.

“Percebi que este é o limite do que o sistema imunológico pode fazer”, disse o Dr. Carmi. “Nosso sistema imunológico não pode vencer.”

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como essa formação transitória célula-em-célula é subjacente à recidiva do tumor e à resistência à imunoterapia.

Eles contextualizam que, apesar do notável sucesso das imunoterapias contra o câncer, a maioria dos pacientes experimentará apenas uma resposta parcial seguida de recidiva de tumores resistentes.

Embora a resistência ao tratamento tenha sido frequentemente atribuída à seleção clonal e imunoedição, as comparações de tumores primários e recidivados emparelhados em melanoma e câncer de mama indicam que eles compartilham a maioria dos clones.

Neste estudo, demonstrou-se em modelos de camundongos e amostras clínicas humanas que as células tumorais evitam a imunoterapia gerando estruturas célula-em-célula transitórias únicas, que são resistentes à morte por células T e quimioterapias.

Enquanto as células externas nesta formação célula-em-célula são frequentemente mortas por células T reativas, as células internas permanecem intactas e se disseminam em células tumorais únicas quando as células T não estão mais presentes.

Essa formação é mediada predominantemente por células T ativadas por IFNγ, que posteriormente induzem a fosforilação dos fatores de transcrição transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3) e resposta de crescimento precoce-1 (EGR-1) em células tumorais.

De fato, a inibição desses fatores antes da imunoterapia melhora significativamente sua eficácia terapêutica.

No geral, este trabalho destaca uma limitação atualmente intransponível da imunoterapia e revela um mecanismo de resistência anteriormente desconhecido que permite que as células tumorais sobrevivam à morte imunomediada sem alterar sua imunogenicidade.

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Fontes:
eLife, publicação em 20 de setembro de 2022.
The New York Times, notícia publicada em 29 de setembro de 2022.