Análise de mutações genéticas em pacientes com insensibilidade congênita à dor revela novo alvo para medicamentos analgésicos

A dor crônica é um importante problema de saúde, e a busca por novos analgésicos tem se tornado cada vez mais importante devido às propriedades viciantes e efeitos colaterais indesejados dos opioides.

Pesquisadores do departamento de Bioquímica do Instituto de Química (IQ) da USP acreditam que pessoas que não sentem dor podem ser a chave para a descoberta de novas classes de analgésicos. Com base nessa ideia, a professora Deborah Schechtman e sua equipe analisaram mutações genéticas em pacientes com insensibilidade congênita à dor com anidrose (CIPA) e identificaram proteínas modificadas que impedem a transmissão do impulso doloroso.

A partir dos dados obtidos, eles desenvolveram um peptídeo, o TAT-pQYP, que apresentou efeito analgésico em um modelo animal de dor inflamatória. Os resultados foram publicados como matéria de capa da revista Science Signaling.

Saiba mais sobre "Dor crônica", "Insensibilidade congênita à dor" e "Mutações genéticas".

“Pessoas que têm mutações no receptor do fator de crescimento neural (NGF) não sentem dor. Fizemos um estudo detalhado das mutações descritas na literatura para essa doença e modelamos os efeitos das diferentes mutações encontradas em pacientes. Ao entender o que acontece com pessoas que não sentem dor, podemos mimetizar essa situação para tratar quem sente dor e também tentar uma inibição mais específica para algum processo, evitando efeitos colaterais,” afirma a professora Débora Schechtman.

Para explorar potenciais novos alvos de medicamentos, os pesquisadores investigaram mutações no gene NTRK1 encontradas em indivíduos com CIPA. O NTRK1 codifica o receptor de tropomiosina quinase A (TrkA), o receptor do fator de crescimento neural (NGF) e que contribui para a nocicepção, sendo um alvo atrativo para aliviar a dor.

No entanto, o TrkA medeia outras vias de sinalização que são críticas para a função neuronal e sobrevivência. Portanto, para encontrar alvos específicos dentro de suas vias mediadoras da dor, foram examinadas as consequências estruturais das mutações no TrkA que causam a CIPA.

A modelagem molecular e a análise bioquímica identificaram mutações que diminuíram a interação entre TrkA e um de seus substratos e efetores de sinalização, a fosfolipase Cγ (PLCγ).

Foi desenvolvido então um fosfopeptídeo permeável à célula derivado de TrkA (TAT-pQYP) que se liga ao domínio de homologia de Src tipo 2 (SH2) da PLCγ para interromper de maneira semelhante a interação em células cultivadas.

Em células HEK-293T, o TAT-pQYP inibiu a ligação do TrkA expresso de forma heteróloga à PLCγ e diminuiu a ativação e sinalização da PLCγ mediada por TrkA induzida por NGF.

Em camundongos, a administração intraplantar de TAT-pQYP diminuiu a sensibilidade mecânica em um modelo de dor inflamatória, sugerindo que ter essa interação como alvo pode causar efeito analgésico.

Os achados demonstram, assim, uma estratégia para identificar novos alvos para o alívio da dor por meio da análise das vias de sinalização que são perturbadas na insensibilidade congênita à dor com anidrose.

Leia sobre "Considerações sobre a clínica da dor" e "O que é dor e como a sentimos".

 

Fontes:
Science Signaling, Vol. 15, Nº 731, em 26 de abril de 2022.
Jornal da USP, notícia publicada em 05 de maio de 2022.