Alzheimer pode ser causado por acúmulo de gordura nas células cerebrais

Uma nova compreensão da doença de Alzheimer sugere que a causa raiz envolve um acúmulo de gotículas de gordura nas células cerebrais.

De acordo com um estudo, publicado na revista Nature, o maior fator de risco genético para a doença de Alzheimer parece levar ao acúmulo de gotículas de gordura nas células imunológicas do cérebro, destacando uma possível causa da doença que tem sido negligenciada.

Visar essas gotículas poderia levar a tratamentos mais eficazes do que a estratégia atual de medicamentos que têm como alvo as proteínas, diz Michael Haney, da Universidade da Pensilvânia. “Isso abre um novo caminho para o desenvolvimento terapêutico”, diz ele.

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A explicação mais comum para a doença de Alzheimer é que ela é causada pelo acúmulo de uma proteína chamada beta-amiloide nas placas entre as células nervosas. Outro suspeito é o acúmulo de emaranhados feitos de uma proteína diferente, chamada tau, armazenada dentro das células nervosas.

As discussões sobre qual dessas duas proteínas é a principal culpada já duram décadas. A hipótese da amiloide está atualmente na liderança, uma vez que alguns tratamentos com anticorpos que livram o cérebro dela demonstraram recentemente uma eficácia modesta no abrandamento da perda de memória em pessoas com Alzheimer.

Mas este debate ignora o fato de que gotículas de gordura também podem ser vistas nos cérebros de pessoas que morreram da doença, diz Haney. Essas gotículas foram descritas pela primeira vez por Alois Alzheimer, um médico alemão que deu o seu nome à doença no início do século XX, quando notou placas amiloides, emaranhados de tau e gotículas de gordura presentes no cérebro de pessoas que tinham Alzheimer. Mas durante décadas a gordura foi quase sempre esquecida.

No último estudo, Haney estava investigando o maior fator de risco genético para a doença de Alzheimer: um gene chamado APOE. A proteína que ele codifica ajuda a transportar gordura para dentro e para fora das células.

As pessoas têm diferentes variantes deste gene, chamadas APOE2, 3 e 4. Destas, a APOE2 traz o menor risco de desenvolver Alzheimer, enquanto a APOE4 traz o maior – embora até agora não estivesse claro o porquê.

Para esclarecer melhor, Haney e seus colegas realizaram uma série de experimentos enquanto ele trabalhava na Universidade de Stanford, na Califórnia. Primeiro, a equipe usou uma técnica relativamente recente chamada sequenciamento de RNA de célula única para identificar quais proteínas estavam sendo produzidas em células individuais. Eles aplicaram isso a amostras de tecidos de pessoas que morreram de doença de Alzheimer, que tinham duas cópias da variante APOE4 ou duas cópias da APOE3.

Isso mostrou que a principal diferença nas pessoas com APOE4 é que as células imunológicas no cérebro tinham níveis mais elevados de uma determinada enzima, cujo efeito era aumentar as gotículas de gordura nessas células.

Numa experiência adicional, a equipe cresceu esse tipo de célula imunológica cerebral – chamada micróglia – numa placa, utilizando células de pessoas vivas com variante APOE4 ou APOE3. A aplicação de proteína amiloide nas células fazia com que acumulassem gordura, principalmente se tivessem a variante APOE4.

A equipe concluiu que, no Alzheimer, o acúmulo de amiloide desencadeia o acúmulo de gordura. Isso leva ao acúmulo de tau dentro dos neurônios, o que causa a morte celular e, portanto, leva aos sintomas de perda de memória e confusão.

Estudos anteriores descobriram que outros genes que aumentam o risco de Alzheimer, mas em menor grau do que o APOE4, tendem a estar envolvidos no metabolismo da gordura ou no sistema imunológico, o que apoia ainda mais a sua hipótese, diz Haney.

Irundika Dias, da Universidade de Aston, em Birmingham, Reino Unido, que não esteve envolvida no trabalho, diz que estudos anteriores sugeriram que o metabolismo da gordura em outros tipos de células cerebrais também poderia estar desempenhando um papel. “A coisa comum que liga todas essas descobertas é o envolvimento do metabolismo lipídico (de gordura)”, diz ela. “Mas este é um artigo muito interessante.”

A descoberta surge no momento em que uma pesquisa separada sugere que variantes prejudiciais do gene APOE estão por trás de mais de três quartos dos casos de Alzheimer. Essa pesquisa, realizada por Dylan Williams, da University College London, e seus colegas, baseou-se num estudo populacional chamado UK Biobank, que registou a variante APOE que as pessoas tinham e acompanhou os seus registros de saúde.

Em comparação com as pessoas que têm duas cópias da variante de menor risco, APOE2, aquelas com uma ou duas cópias das outras variantes tinham quase quatro vezes mais probabilidade de contrair a doença de Alzheimer, relataram num artigo publicado online.

Isto significa que cerca de 75 por cento das pessoas que sofrem de Alzheimer não o fariam se pudéssemos de alguma forma intervir nesta via molecular, diz Williams. “Dado que estamos numa rara posição em que as diferenças nesta proteína parecem ser responsáveis pela grande maioria do fardo da doença, se concebermos medicamentos onde possamos de alguma forma mitigar esse risco, esperaríamos prevenir a maioria dos casos da doença”.

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No artigo publicado por Haney, é descrito como o genótipo APOE4/4 está ligado a gotículas lipídicas prejudiciais na micróglia da doença de Alzheimer.

Os pesquisadores relatam que vários fatores de risco genéticos para a doença de Alzheimer implicam genes envolvidos no metabolismo lipídico e muitos destes genes lipídicos são altamente expressos em células gliais. No entanto, a relação entre o metabolismo lipídico na glia e a patologia da doença de Alzheimer permanece pouco compreendida.

Através do sequenciamento de RNA de célula única de tecido cerebral na doença de Alzheimer, identificou-se um estado microglial definido pela expressão da enzima ACSL1 associada a gotículas lipídicas, com micróglia positiva para ACSL1 sendo mais abundante em pacientes com doença de Alzheimer com o genótipo APOE4/4.

Na micróglia derivada de células-tronco humanas pluripotentes induzidas, a Aβ fibrilar induz a expressão de ACSL1, a síntese de triglicerídeos e o acúmulo de gotículas lipídicas de maneira dependente de APOE.

Além disso, os meios condicionados da micróglia contendo gotículas lipídicas levam à fosforilação da Tau e à neurotoxicidade de maneira dependente de APOE.

Essas descobertas sugerem uma ligação entre fatores de risco genéticos para a doença de Alzheimer com o acúmulo de gotículas lipídicas microgliais e fatores neurotóxicos derivados da micróglia, potencialmente fornecendo estratégias terapêuticas para a doença de Alzheimer.

 

Fontes:
Nature, publicação em 13 de março de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 13 de março de 2024.