Abordagem direcionada pode substituir a quimioterapia em transplantes de células-tronco
O transplante de células-tronco (também chamado de transplante de medula óssea) e a terapia gênica estão entre os tratamentos mais eficazes para doenças do sangue, como anemia falciforme, beta-talassemia, imunodeficiências e alguns tipos de câncer no sangue. Substituir ou corrigir as células-tronco formadoras de sangue oferece a possibilidade de benefícios duradouros ou até mesmo a cura.
No entanto, antes de receberem essas terapias, os pacientes geralmente precisam passar por quimioterapia ou radioterapia intensivas, e frequentemente tóxicas, para abrir espaço na medula óssea para as novas células-tronco. Em um estudo liderado por pesquisadores da Harvard Medical School, do Boston Children’s Hospital e do Dana-Farber Cancer Institute, publicado na revista Nature, a equipe descreveu uma nova estratégia para tornar os transplantes de células-tronco mais seguros, substituindo o tratamento baseado em quimioterapia por uma abordagem mais direcionada.
Em vez de utilizar agentes tóxicos que danificam o DNA em todo o organismo, eles empregaram anticorpos capazes de reconhecer marcadores específicos nas células-tronco formadoras de sangue presentes na medula óssea. Esses anticorpos podem ajudar a eliminar as células-tronco originais do paciente de maneira mais seletiva e menos arriscada.
O trabalho ainda está em fase pré-clínica, mas limitar ou substituir a quimioterapia nos transplantes de células-tronco poderia tornar esses tratamentos acessíveis a novos grupos de pacientes.
“Ao evitar a quimioterapia, podemos viabilizar transplantes de células-tronco para doenças menos graves ou para pacientes frágeis que, normalmente, estariam doentes demais ou apresentariam riscos elevados demais para o procedimento”, afirmou o primeiro autor do estudo, Gabriele Casirati, instrutor de pediatria da Harvard Medical School no Boston Children’s.
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Camuflagem molecular para células terapêuticas
O desafio no uso de anticorpos é que eles não conseguem distinguir facilmente entre as células-tronco originais do paciente e as células-tronco terapêuticas infundidas durante o tratamento. Se o anticorpo permanecer no organismo, ele pode acabar atacando também as células transplantadas. O autor sênior, Pietro Genovese, professor assistente de pediatria da Harvard Medical School no Boston Children’s, e sua equipe resolveram esse problema conferindo às células-tronco terapêuticas uma forma de proteção molecular.
Utilizando ferramentas precisas de edição genômica, eles modificaram um pequeno sítio de reconhecimento, chamado epítopo, na superfície das células-tronco do doador. Essa pequena alteração impediu que o anticorpo se ligasse às células terapêuticas, sem comprometer sua função normal. Em essência, as células-tronco editadas receberam uma camuflagem molecular: elas conseguiam se ocultar do anticorpo, enquanto as células não editadas permaneciam vulneráveis.
Os pesquisadores combinaram a edição de epítopos com edições terapêuticas para aumentar a hemoglobina fetal, uma forma saudável de hemoglobina capaz de compensar a hemoglobina adulta defeituosa presente na doença falciforme e na beta-talassemia.
Os resultados demonstraram que as células-tronco protegidas conseguem sobreviver ao tratamento com anticorpos, integrar-se à medula óssea e aumentar sua proporção gradualmente ao longo do tempo. Isso cria uma nova maneira não apenas de abrir espaço para as células transplantadas, mas também de favorecer seletivamente as células terapêuticas após o transplante.
Tratamentos mais seguros e acessíveis
Este trabalho pode ajudar a viabilizar abordagens de transplante que dispensem a quimioterapia ou reduzam a necessidade dela, diminuindo a carga do tratamento para pacientes que atualmente enfrentam os riscos de danos ao DNA. Além disso, como o anticorpo pode continuar selecionando as células protegidas após o transplante, a estratégia poderia ajudar as células-tronco terapêuticas a atingir os níveis necessários para proporcionar benefícios clínicos.
Em um estudo anterior publicado na revista Nature, a equipe utilizou o mesmo princípio geral de edição de epítopos para proteger células-tronco sanguíneas saudáveis contra imunoterapias potentes contra o câncer, como células CAR-T ou anticorpos terapêuticos. Essas terapias atacavam as células leucêmicas, preservando as células-tronco sanguíneas.
Em conjunto, esses estudos sugerem que a edição de epítopos pode se tornar uma plataforma versátil. Uma aplicação poderia tornar o transplante de células-tronco e a terapia gênica mais seguros, enquanto outra poderia ampliar o uso da imunoterapia contra o câncer, protegendo a formação normal de sangue contra danos não intencionais.
“Embora este trabalho ainda esteja em fase pré-clínica, ele aponta para um futuro no qual os pacientes poderão receber terapias curativas com células-tronco apresentando menor toxicidade, menor dependência de quimioterapia e maior precisão”, afirmou Genovese. “Essa estratégia oferece uma nova estrutura para tratamentos mais seguros e acessíveis para uma ampla gama de doenças do sangue.”
Saiba mais sobre "Transplante de medula óssea: o que é" e "Edição genética - O que é e para o que ela serve".
Confira a seguir o resumo do artigo publicado.
Transplante não genotóxico e seleção in vivo por meio de edição de epítopos
Os efeitos de curto e longo prazo do condicionamento genotóxico pré-transplante permanecem como barreiras para a aplicação mais ampla do transplante de células-tronco/progenitoras hematopoiéticas (HSPCs, do inglês haematopoietic stem/progenitor cell) e de terapias gênicas.
Embora anticorpos monoclonais direcionados ao receptor KIT (c-KIT/CD117) tenham sido propostos como alternativas à quimioterapia ou à radioterapia, sua farmacocinética dificulta a aplicação clínica devido ao risco de depleção das HSPCs transplantadas.
Neste estudo, para abordar essa questão, identificou-se alterações de aminoácidos no domínio extracelular do KIT que impedem a ligação de dois anticorpos monoclonais terapêuticos, os quais, normalmente, prejudicam a sinalização mediada pelo fator de célula-tronco (SCF) sem afetar a expressão ou a funcionalidade do KIT.
Utilizou-se a edição de bases de adenina ou a prime editing para introduzir eficientemente essas mutações em HSPCs e combinou-se essas estratégias com a inativação do enhancer eritroide do gene BCL11A, a fim de promover a expressão da hemoglobina fetal (HbF), uma abordagem terapêutica para diversas hemoglobinopatias.
Essa estratégia possibilita a coseleção in vivo de células geneticamente modificadas, de modo que elas atinjam o limiar necessário para proporcionar benefício terapêutico em pacientes afetados pela doença falciforme e pela β-talassemia.
Demonstrou-se o enriquecimento progressivo da hematopoiese com edição multiplexada de KIT e BCL11A sob pressão seletiva exercida por um anticorpo monoclonal anti-KIT, tanto in vitro quanto in vivo. Observou-se que o tratamento prolongado com regimes anti-KIT leva a um enriquecimento in vivo superior, sem induzir seleção clonal, conforme avaliado por uma biblioteca lentiviral com códigos de barras.
Por fim, ao superar as limitações farmacocinéticas dos anticorpos monoclonais, a edição de epítopos viabiliza novos regimes de substituição hematopoiética que não são limitados pela eliminação do enxerto decorrente da ação sobre o próprio alvo, permitindo um condicionamento imunológico prolongado que maximiza a eliminação dos nichos hematopoiéticos sem quimiorradioterapia nem necessidade de um período de depuração (wash-out) do anticorpo monoclonal.
Fontes:
Nature, publicação em 08 de julho de 2026.
Harvard Medical School, notícia publicada em 17 de julho de 2026.