A entrega de RNAm às células empacotando o código genético dentro de uma proteína humana pode ajudar a tratar muitas doenças
Uma forma de empacotar o RNA mensageiro (RNAm) dentro de uma proteína humana pode tornar muito mais fácil entregar o código genético às células em órgãos específicos. Isso permitiria que o RNAm fosse usado para tratar uma ampla gama de condições, de doenças hereditárias a distúrbios autoimunes e cânceres.
Usar uma proteína humana não deve provocar uma resposta imunológica, o que significa que as pessoas podem receber doses repetidas do mesmo tratamento.
Os RNAms são cópias de genes que não se integram aos genomas das células e se decompõem após alguns dias, então seu efeito é temporário, como uma droga convencional. O sucesso das principais vacinas contra o coronavírus demonstrou o grande potencial da abordagem do RNAm. Em vez de fazer proteínas em fábricas, o que é difícil e caro, essa técnica se baseia em entregar genes e deixar o corpo fazer o trabalho árduo de fazer proteínas.
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O pioneiro da técnica CRISPR, Feng Zhang, Ph.D., e colegas do Broad Institute desenvolveram uma nova plataforma para entregar RNAm com uma proteína humana, que eles dizem que pode ser usada para construir terapias genéticas.
O sistema, batizado de SEND, potencializa a capacidade de uma proteína humana chamada PEG10 de se ligar ao seu próprio RNAm e formar uma cápsula protetora ao seu redor. Em um novo estudo publicado na revista Science, Zhang e colegas projetaram a PEG10 para assumir cargas de RNA de sua escolha e entregaram com sucesso o sistema para células de camundongos e humanas.
Os resultados apoiam o SEND como uma plataforma de entrega eficiente para terapias genéticas baseadas em RNA que podem ser dosadas repetidamente, sugeriram os pesquisadores. Como o SEND usa uma proteína produzida naturalmente no corpo, ele pode não desencadear respostas imunológicas que podem tornar as terapias genéticas ineficazes, disse a equipe.
No artigo, os pesquisadores descrevem como a proteína PEG10 semelhante a retrovírus de mamífero empacota seu próprio RNAm e pode ser pseudotipada para entrega de RNAm.
Retrovírus e retroelementos inseriram seu código genético em genomas de mamíferos ao longo da evolução. Embora muitas dessas sequências semelhantes a vírus integradas representem uma ameaça à integridade genômica, algumas foram reequipadas por células de mamíferos para desempenhar papéis essenciais no desenvolvimento.
Neste estudo, descobriu-se que uma dessas proteínas semelhantes a retrovírus, PEG10, se liga diretamente e secreta seu próprio RNAm em cápsides semelhantes a vírus extracelulares. Essas partículas semelhantes a vírus foram então pseudotipadas com fusogênios para entregar cargas de RNAm funcionais às células de mamíferos. Isso potencialmente fornece um vetor endógeno para terapia genética baseada em RNA.
Os genomas eucarióticos contêm genes domesticados a partir da integração de vírus e elementos genéticos móveis. Entre eles estão homólogos da proteína do capsídeo (conhecida como Gag) de retrotransposões e retrovírus de repetição terminal longa (RTL).
Os pesquisadores identificaram vários homólogos Gag de mamíferos que formam partículas semelhantes a vírus e um homólogo de retrotransposões RTL, PEG10, que preferencialmente se liga e facilita a secreção vesicular de seu próprio RNA mensageiro (RNAm).
Mostrou-se que a carga de RNAm de PEG10 pode ser reprogramada flanqueando genes de interesse com as regiões não traduzidas de Peg10. Aproveitando a capacidade de reprogramação, desenvolveu-se a encapsidação endógena seletiva para entrega celular (SEND) por meio da engenharia de PEG10 de camundongo e humano para empacotar, secretar e entregar RNAs específicos.
Juntos, esses resultados demonstram que o SEND é uma plataforma modular adequada para o desenvolvimento como uma modalidade de entrega terapêutica eficiente.
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Fontes:
Science, Vol. 373, Nº 6557, em 20 de agosto de 2021.
New Scientist, notícia publicada em 19 de agosto de 2021.
Fierce Biotech, notícia publicada em 19 de agosto de 2021.
